肠道微生物群在多发性硬化症中的作用

  在过去十年中，研究表明，栖息在肠道中的大量微生物群落-即肠道微生物群-与人类健康和疾病密切相关，部分原因是其对系统免疫反应的影响。越来越多的证据表明，这些对免疫功能的影响在神经炎性疾病(如多发性硬化症(MS))中很重要，并且微生物组的调节在这些疾病中可能是有益的。在这篇综述中，我们研究了肠道微生物群通过调节肠道中5-羟色胺的产生以及通过与免疫系统成分(如T细胞和B细胞)的复杂相互作用对免疫功能的影响。然后，我们提出了小鼠和人类研究的证据，证明肠道微生物群对免疫系统的这些影响在多发性硬化症的发展和过程中是重要的。我们还考虑了如何使用控制肠道微生物群组成的策略来影响疾病相关的免疫功能障碍，并形成一类新的治疗方法的基础。讨论的策略包括益生菌的使用、细菌代谢物的补充、粪便或特定微生物群落的移植以及饮食干预。需要对大量人群进行精心设计的研究，以全面了解多发性硬化症所涉及的微生物群变化，并制定针对这些变化的治疗策略。

  一、肠道中的微生物群和血清素产生

  血清素是由膳食色氨酸的代谢产生的。这种代谢由酶 5-羟色氨酸脱羧酶、色氨酸羟化酶 1(在肠道的肠嗜铬细胞中)和色氨酸羟化酶 2(在大脑中)介导。动物研究表明，肠道微生物群可以通过调节色氨酸羟化酶 1 的表达来影响肠嗜铬细胞合成血清素的量。

  二、血清素和神经炎症

  在几乎所有类型的免疫细胞上都发现了血清素受体，越来越多的数据表明，肠道血清素通过不同的机制在神经炎症期间影响先天性和适应性免疫系统。例如，肠道中5-羟色胺水平的增加通过减少IFNγ的产生和T细胞增殖而减轻小鼠EAE的严重程度，MS患者CD4+T细胞上5-HT1A受体的表达增加，5-羟胺抑制体外CD8+T细胞释放IL-17和IFNγ，这两种在MS中都是神经毒性的。

  三、微生物群和中枢神经系统血清素

  肠道菌群是否影响血清素在中枢神经系统中的局部作用尚不清楚。色氨酸可以通过同源l型氨基酸转运体穿过血脑屏障(BBB)，使中枢神经系统产生局部血清素。然而，血清素本身是一种高电荷分子，不能被动地在细胞膜上扩散，因此需

  要一种转运机制让它穿过血脑屏障，而目前还没有发现这种转运机制。因此，微生物群对外周血清素产生的调节不太可能影响中枢神经系统中的血清素水平。

  一些证据表明，肠道微生物群可以通过其他方式影响关键中枢神经递质(包括血清素)的水平。例如，循环中色氨酸水平的增加，可能是由微生物群介导的肠道中5-羟色胺合成的减少或某些细菌种类的色氨酸合成导致的，可导致5-羟胺介导的神经传递增加。此外，来自色氨酸的细菌代谢物可通过转录因子芳基碳氢化合物受体(AHR)影响中枢神经系统炎症，已证明AHR整合环境、饮食、微生物和代谢线索以调节小胶质细胞激活。最后，对小鼠的一些研究表明，嗜粘液阿克曼菌释放的细胞外小泡可以增加海马和结肠中的5-羟色胺水平。中心效应可能与这些小泡穿过BBB的能力有关，或者可能与特定的信号转导途径有关。综上所述，这些观察结果表明，微生物群可能影响中枢神经系统的5-羟色胺水平，并对其功能产生影响，应开展进一步的工作，以确定是否存在这种情况，以及这些影响在神经炎症中是否重要。