你是否曾想过，母亲在怀孕期间的身体状态，可能正在以一种我们看不见的方式，悄悄编写着孩子未来的“行为密码”？2025年12月12日，《Microbiome》期刊上发表了一项“母体肠道微生物组通过胎儿编程塑造子代行为与海马体表观遗传”的研究，探讨了母体微生物组在产前独立于产后微生物定植，对子代焦虑行为、活动量与体重的主导性影响，及其与海马体DNA甲基化和基因表达程序性改变之间的机制关联。这为我们揭示了生命起点一个惊人的秘密：母亲肠道内数以万亿计的微生物，不仅仅是消化助手，更可能是胎儿大脑发育的“远程编程师”。

 为厘清产前与产后微生物组影响的相对贡献，本研究巧妙利用了两组遗传背景相同、仅肠道微生物组存在差异的小鼠模型：一组携带低多样性微生物组（GM^Low），另一组携带高多样性微生物组（GM^High）。通过交叉抚养实验——即将新生幼崽在出生24小时内交换给携带不同微生物组的养母抚养，研究者得以区分出生母体（产前）与抚养母体（产后）微生物组的作用。关键性实验结果揭示了一系列深刻影响：在行为层面，子代的焦虑相关行为（如在明暗箱测试和高架十字迷宫中的表现）、自愿跑轮活动量以及成年体重，更类似于其出生母体，而非抚养其长大的养母。这意味着，决定这些复杂表型的主要因素源于出生前由母体微生物组所营造的宫内环境，产后获得的微生物组虽能成功定植，却无法覆盖或逆转这种“胎儿编程”效应。 

图1. 与复杂行为的胎儿编程相关的微生物组在包括胆汁酸在内的几种代谢物的合成或催化方面存在差异。

 为了探究这种跨代行为影响的生物学基础，研究将焦点转向与焦虑和行为调节密切相关的脑区——海马体。全基因组DNA甲基化分析发现，在子代海马体中存在196个差异甲基化位点，其中惊人的是，有176个位点的甲基化状态与其出生母体保持一致，而与它们自身出生后所携带的微生物组类型无关。这强有力地证明，母体微生物组能在子代大脑中留下特异的、跨代保守的表观遗传印记。进一步的单细胞核RNA测序表明，这些表观遗传的改变伴随着功能性的基因表达变化。差异表达基因最集中、蛋白互作网络最丰富的细胞类型是海马体内的内皮细胞（血脑屏障的重要组成部分），并且也出现在特定类型的神经元和胶质细胞中。其中，Pde1c和Dock1等关键基因在甲基化和表达水平上均显示出一致的改变模式。细胞间通讯分析则进一步揭示，与食欲刺激相关的“促食欲”神经肽信号通路，仅在出生自GM^Low母鼠或交叉抚养后行为表型类似GM^Low的子代中被激活，这为观察到的体重差异提供了潜在的细胞沟通机制解释。

 图2. 后代的焦虑相关行为和其他结果受到母体肠道微生物组的影响。

 研究还深入探索了可能的介导物质，发现两种母体微生物组在代谢产物上存在显著差异，尤其是胆汁酸的谱系和水平。GM^High母鼠粪便中初级胆汁酸如鹅去氧胆酸（CDCA）含量更高，而GM^Low母鼠则表现出更强的特定胆汁盐水解酶（BSH）活性。与之相应，子代在回肠和肝脏中胆汁酸受体（如Gpbarl/TGR5）和转运蛋白（如Slc10a1）的表达也呈现出与出生母体微生物组相关的差异模式，提示胆汁酸代谢与信号传导可能是母体微生物组影响子代发育的重要媒介之一。

 综上，这项研究提供了令人信服的原理性证明：健康母体所携带的、常规的肠道微生物组，其内在特征差异足以通过胎儿编程机制，对子代的行为、生长发育产生主导性的跨代影响。这种影响与子代海马体特异的、跨代保守的DNA甲基化模式及基因表达程序改变紧密关联，并可能涉及胆汁酸等微生物代谢产物的介导。

 这项研究如同一把钥匙，打开了理解“微生物-肠-脑轴”跨代影响的大门。它用严谨的证据告诉我们，母亲孕期健康、均衡的肠道微生态，可能不仅是自身健康的基石，更是为孩子大脑发育和未来情绪行为稳定性提供的“第一份营养”。它超越了“遗传决定论”，强调了生命早期环境，尤其是母亲体内这个微观“小宇宙”，对塑造下一代的强大力量。尽管研究目前停留在小鼠模型，但它为我们提供了前所未有的洞察：关注孕期营养与健康，维护良好的肠道菌群，其意义或许远比我们想象得更加深远。未来，通过进一步探索这些机制，我们有望为促进儿童神经发育、预防早期精神心理风险开辟全新的思路。生命之初的故事，或许就始于母亲肠道内那些微小而伟大的生命共同体。

参考文献：[1] Gustafson KL, Busi SB, McAdams ZL, McCorkle RE, Khodakivskyi P, Bivens NJ, Davis DJ, Raju M, Coghill LM, Goun EA, Amos-Landgraf J, Franklin CL, Wilmes P, Cortese R, Ericsson AC. Fetal programming by the parental microbiome of offspring behavior, and DNA methylation and gene expression within the hippocampus. Microbiome. 2025 Dec 12;13(1):254. doi: 10.1186/s40168-025-02226-3. PMID: 41388434; PMCID: PMC12699845.