高尿酸不用愁？这款益生菌靠核苷清除机制，体外降尿酸率达12.9%

高尿酸血症（HUA）的全球患病率正随饮食习惯改变、久坐生活方式和人口老龄化持续上升，已成为重大公共卫生问题。高尿酸血症会促进尿酸盐结晶沉积，显著增加痛风、慢性肾病和代谢综合征的发病风险。目前，高尿酸血症的治疗主要依赖别嘌醇、非布司他等黄嘌呤氧化酶抑制剂，同时辅以饮食嘌呤限制，但长期用药存在肝肾和胃肠道风险，且现代加工食品中高嘌呤成分普遍存在，导致饮食依从性较低。在此背景下，益生菌发酵食品、生物活性化合物等基于食品的干预手段，成为调节尿酸水平的低风险promising策略。含有嘌呤降解微生物或降尿酸酶的功能食品，可同时靶向饮食嘌呤代谢和促进肾脏尿酸排泄，在缓解高尿酸血症根本病因的同时最大程度减少副作用。

乳酸菌（LAB）长期被认为是预防和治疗多种疾病的安全有效制剂，具有抗致病菌、抗肥胖、抗糖尿病、抗炎等多种已证实的益处。尽管乳酸菌安全性已得到广泛认可，但它们在高尿酸血症中的潜在功效长期未受重视。近年来，相关研究逐渐揭示了乳酸菌缓解高尿酸血症的潜力：史等发现植物乳杆菌LLY-606可通过抑制尿酸分泌和调节转运通路有效降低血清尿酸；发酵乳杆菌9-4对肌苷、鸟苷、黄嘌呤和尿酸具有强降解能力，可将嘌呤类物质转化为尿囊素；李等通过高效液相色谱筛选出菌株DM9218-A，其能有效降解肌苷和鸟苷，且具备潜在益生菌特性。尽管已有多种乳酸菌被证实可作为高尿酸血症的辅助治疗菌株，但仍迫切需要持续丰富高效菌株资源，并进一步阐明其作用机制。此外，高通量测序技术的进步极大推动了乳酸菌基因组测序发展，通过全基因组测序可全面分析菌株的安全性和益生菌特性相关生物学信息，包括注释基因组致病因子、筛选菌株携带的内在耐药基因，为解析乳酸菌降尿酸的分子机制、系统评估其安全性和应激耐受性提供了强大工具。

基于上述研究背景，本研究从发酵食品中分离出一株具有显著降尿酸活性的新型发酵乳杆菌，命名为FOSU YHD19。为系统探究其降尿酸的分子机制，同时严格评估其安全性和应激耐受性，本研究结合全基因组测序与全面表型分析，开展了系列实验：通过体外实验验证其核苷和尿酸降解能力、抗菌活性及应激耐受性；借助基因组测序解析其降尿酸相关基因、安全相关基因及应激响应基因；通过比较基因组分析明确其与其他发酵乳杆菌的进化关系和基因差异。本研究旨在为开发功能性益生菌制剂及其在食品工业中的潜在应用提供重要理论基础，为高尿酸血症的食品干预提供新的高效菌株选择。

2025年11月12日，佛山科学技术学院智能食品制造广东省重点实验室Yan-yan Huang和Lang-hong Wang团队在国际期刊《Probiotics and Antimicrobial Proteins》在线发表题为“Uric Acid-Reducing Potential of Limosilactobacillus Fermentum FOSU YHD19: A Comprehensive Genomic and Phenotypic Study”的研究性论文。这些发现表明，YHD19是一款安全有效的益生菌候选菌株，可用于开发针对高尿酸血症的功能食品，为其益生菌应用提供了安全性支撑。

降尿酸潜力菌株的筛选与筛选：从5种发酵食品中分离出80株乳酸菌，经检测，菌株D19（后命名为YHD19）表现最优——对肌苷、鸟苷、腺苷的降解率均达100%，体外尿酸降低率为12.90%，且在pH2.0环境中存活率达85.03%，显著优于近年报道的其他菌株，因此被选为后续研究对象。

图1 菌株系统发育树、菌落形态、菌体显微形态、生长曲线

菌株D19的鉴定与发酵特性：16S rRNA测序及系统发育分析显示，菌株D19与发酵乳杆菌CIP 102980高度同源，命名为发酵乳杆菌FOSU YHD19（GDMCC No.64389）；API 50CHL试剂盒检测显示其可代谢麦芽糖、蔗糖和葡萄糖；菌落呈圆形、奶油色、表面光滑（直径1-2mm），细胞为短杆状，单独或成链存在；生长曲线显示其对数期（2-12h）增殖迅速，产酸能力强，12h后进入稳定期。

图2 菌株染色体图谱、GO功能分类、COG功能分类、KEGG功能分类

发酵乳杆菌FOSU YHD19的全基因组测序与分析：YHD19基因组为环形染色体，长度2,165,664bp，GC含量51.38%，注释到2143个蛋白编码基因（占基因组85.97%）、58个tRNA、15个rRNA、7个sRNA，无质粒和前噬菌体；GO数据库注释1419个基因，COG数据库将1634个基因分为23个功能类别（富集于氨基酸转运与代谢、翻译/核糖体结构与生物发生等），KEGG数据库注释1442个基因（主要涉及氨基酸代谢、碳水化合物代谢等通路）。

图3 菌株核心基因与特有基因、系统发育树、核酸水平共线性分析

发酵乳杆菌FOSU YHD19与其他5株发酵乳杆菌的比较基因组分析：YHD19与5株参考发酵乳杆菌（YL-11、ATCC 14931等）共享1320个核心基因家族，YHD19含210个特有基因，为所有菌株中最多；基于1320个单拷贝直系同源基因的系统发育分析显示，YHD19与YL-11进化关系最近；全基因组比对显示YHD19与YL-11共线性保守性高，与其他参考菌株相比存在局部基因组重排（倒位和易位）。

图4 菌株尿酸代谢通路

发酵乳杆菌FOSU YHD19降尿酸潜力的基因分析：代谢通路分析显示YHD19具备嘌呤降解潜力（KEGG map 00230），其基因组含3种核苷水解酶（rihA、rihC等）、6种转运系统（嘌呤核苷转运蛋白、嘌呤碱基转运蛋白等），以及12个尿酸代谢相关基因；未检测到黄嘌呤脱氢酶/氧化酶和鸟嘌呤脱氨酶等关键尿酸合成酶，证实其降尿酸机制为“减少嘌呤水平+核苷转化为核苷碱基+通过转运蛋白竞争性吸收核苷和核苷碱基”。

图5 吲哚测试、硝基还原酶测试、溶血测试、氨基酸脱羧酶测试结果

菌株安全性分析及相关基因分析：①有害代谢物检测：YHD19无亚硝酸盐还原酶、色氨酸酶活性，无β-溶血现象，除精氨酸外不产生生物胺；②毒力因子：基因组中95个推定毒力相关基因与已知毒力因子序列相似性低（<50%），且多参与非致病生理功能；③抗生素敏感性：对万古霉素、环丙沙星等5种抗生素固有耐药，对庆大霉素、头孢曲松中度敏感，对其余测试抗生素敏感，基因组未检测到高相似性耐药基因，无质粒，耐药基因水平转移风险低。

图6 菌株酸耐受性、胆盐耐受性、胃肠液耐受性结果

应激耐受性分析及相关基因分析：①酸耐受性：pH2.0、3.0、4.0环境中孵育4h，存活率均超90%，优于对照菌株YL-11；②胆盐耐受性：0.1%胆盐环境中存活率94.15%，随胆盐浓度升高存活率下降；③胃肠液耐受性：模拟胃液（SGF）中孵育2h，活菌数仅下降1.5lg CFU/mL，模拟肠液（SIF）中存活率显著降低；④相关基因：基因组含8个F0F1ATP酶系统基因、Na+/H+反向转运蛋白基因、碱性物质合成基因等酸耐受相关基因，3个碱性休克蛋白基因、ABC型多药外排系统基因等胆盐耐受相关基因，以及热休克、冷休克等其他应激响应基因。

黏附性与抗菌性分析：①黏附性：24h静态孵育后自凝率达68.08%，基因组含分选酶A、烯醇化酶等多个黏附相关基因，利于肠道定植；②抗菌性：无细胞培养上清液对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、单核细胞增生李斯特菌、肠炎沙门氏菌均有显著抑制作用，抑菌圈直径超18.00 mm；③次级代谢物：antiSMASH预测到线性唑类含肽（LAP）相关的6个推定基因，可能参与抗菌活性。

本研究从多种发酵食品中分离筛选出80株乳酸菌，其中发酵乳杆菌FOSU YHD19表现出最优的体外核苷降解活性和尿酸抑制能力（尿酸降低率12.90%，核苷降解率100%）。通过全基因组测序与表型分析证实，该菌株虽无完整尿酸代谢通路，但含3种核苷水解酶、1种核苷/核苷碱基转运基因及12个尿酸代谢相关基因，其降尿酸机制主要为核苷清除。安全性评估显示，YHD19无有害酶活性、无溶血现象、无显著毒力因子，抗生素耐药风险低；同时具备强应激耐受性（耐酸、耐胆盐、耐胃肠液）和良好黏附性、抗菌性，符合益生菌应用的核心要求。

综上，发酵乳杆菌FOSU YHD19是一款安全高效的降尿酸益生菌候选菌株，为开发针对高尿酸血症的功能食品提供了优质菌株资源和理论基础。后续需通过动物实验和人体临床试验进一步验证其体内降尿酸效果，推动其产业化应用。

参考文献：Huang, F., Lu, Yh., Xiong, J. et al. Uric Acid-Reducing Potential of Limosilactobacillus Fermentum FOSU YHD19: A Comprehensive Genomic and Phenotypic Study. Probiotics & Antimicro. Prot. (2025). https://doi.org/10.1007/s12602-025-10834-6