别小看口臭！嘴里的细菌跑到肠子里，可能是大病的前兆

人类微生物组研究近年来积累了大量公共数据集，但数据标准化不足限制了大规模整合分析。微生物组与宿主基本特征（如年龄、性别、体重指数BMI）及疾病（如结直肠癌、2型糖尿病）的关联是重要研究方向，然而这些关联常因效应微弱、个体变异大以及混杂因素（如饮食、地理差异）而存在不确定性。例如，性别可能通过激素调节影响肠道微生物组，衰老与微生物组多样性的关系尚不明确，而口腔微生物向肠道的转移已被报道与多种疾病（如心血管病、炎症性肠病）相关，但缺乏定量度量。为此，研究者开发了curatedMetagenomicData（cMD）第3版，这是一个统一处理的宏基因组数据库，包含22,710个样本（来自94项研究、42个国家），并提供手动整理的元数据（如年龄、性别、BMI），以支持大规模元分析。

25年11月30日，美国纽约市立大学Levi Waldron教授联合意大利特伦托大学Nicola Segata教授团队在《Nature Communications》期刊上发表了一篇题为“Meta-analysis of 22,710 human microbiome metagenomes defines an oral-to-gut microbial enrichment score and associations with host health and disease”的研究论文，该研究旨在通过大规模的元分析，揭示口腔微生物组特征与宿主健康状态及多种疾病之间的关联，并定义了一个“口腔富集分数”（Oral Enrichment Score, OES），以量化肠道微生物组中口腔来源微生物的相对丰度，从而评估其作为多种疾病潜在生物标志物的可行性。

cMD 3数据库的构建与特征

cMD 3是一个开源软件包，通过R/Bioconductor和命令行提供统一处理的宏基因组数据（使用MetaPhlAn 3和HUMAnN 3流程进行物种和功能分析）及手动整理的元数据。数据库涵盖22,710个样本（其中93%为粪便样本，其余来自口腔、皮肤等部位），包括21,213个年龄记录、19,751个性别记录（9,773男性、9,978女性）和12,826个BMI记录。元数据覆盖100多个宿主特征，并通过机器验证确保质量。该资源显著扩展了先前版本（样本量增加3.6倍），并支持跨研究机器学习分析。

性别关联的微生物特征

通过分析5,505个健康成人粪便样本（来自18个数据集），元分析发现女性肠道微生物的Shannon多样性显著高于男性（SMD = -0.16, P < 4.6×10^-9）。性别相关差异物种包括：女性中富集的Akkermansia muciniphila（SMD = -0.27, FDR = 0.0001）和Intestinimonas butyriciproducens（SMD = -0.22），男性中富集的Phascolarctobacterium succinatutens和Prevotella copri（SMD = 0.21）。这些关联可能与饮食差异和生理反应相关，如A. muciniphila在代谢健康中起保护作用。功能分析显示，女性中L-赖氨酸发酵途径富集，而男性中麦芽糖酶活性更高。机器学习模型（随机森林）在留一数据集验证（LODO）中，仅使用微生物物种预测性别的AUROC达0.68，加入年龄和BMI后提升至0.69，表明跨研究关联的一致性。

年龄与BMI关联的微生物特征

年龄分析（n = 4,723，18个数据集）显示Shannon多样性与年龄正相关（r = 0.09, P = 1.6×10^-10），而BMI与多样性负相关（r = -0.08, P = 7×10^-5）。年龄相关物种包括负相关的Bacteroides sp. “OM05 12”（r = -0.11）和正相关的Bifidobacterium dentium（r = 0.12），BMI相关物种包括负相关的Firmicutes sp. “CAG 95”（r = -0.11）和正相关的Gemella haemolysans（r = 0.11）。口腔类物种（如Streptococcus gordonii）在高龄和高BMI中富集，支持口腔-肠道转移假说。功能层面，年龄与维生素B1/B2合成途径负相关，BMI与磷脂酰甘油合成正相关，提示微生物组在衰老和肥胖中的潜在作用。

疾病关联的微生物特征与机器学习预测

对15种疾病（如CRC、T2D、心血管病）的4,646个样本（2,300病例 vs. 2,346对照）进行元分析，识别出34个显著关联物种（24个健康相关、10个疾病相关）。疾病相关物种包括Streptococcus vestibularis（SMD = 0.35）和Clostridium innocuum（SMD = 0.27），健康相关物种以Eubacterium和Roseburia属为主。功能分析显示，健康对照中queosine合成途径富集。机器学习LODO验证中，跨疾病预测的平均AUROC为0.72（物种特征），加入元数据后提升有限，表明微生物特征本身具判别力。特定疾病（如CRC）的预测精度更高（AUROC >0.80），支持“不健康微生物组”的共享模式。

口腔到肠道微生物富集分数（OES）的定义与应用

基于857个口腔样本，定义OES为肠道样本中口腔典型物种（在≥1%口腔样本中存在的305个物种）的相对丰度和。在6,891健康样本和3,632疾病样本中，OES在疾病组显著升高（Mann-Whitney P = 2×10^-5，AUROC = 0.79）。病例对照分析中，OES在29/30研究中与疾病正相关（二项检验P = 5.8×10^-8），如CRC队列中AUROC达0.65 - 0.80。元分析显示，疾病组OES平均升高3倍（率比95% CI [2.2, 4.4]），且与年龄正相关（率比1.008/年）。替代OES（基于口腔物种Shannon多样性）结果相似，支持简单丰度和的适用性。

总之，该研究通过构建cMD 3数据库，系统分析了22,710个人类宏基因组样本，揭示了微生物组与性别、年龄、BMI及多种疾病的稳健关联。提出的口腔-肠道菌群富集评分（OES）是一种简单、可量化的微生物健康指标，与多种疾病和年龄增长相关。该研究为未来微生物组流行病学研究提供了数据资源、分析工具和微生物标志物参考，推动微生物组在健康与疾病中的机制与应用研究。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-66888-1