结核病标准HRZE方案疗程长，引发抗结核药物性肝损伤（ATB-DILI）的概率达9–28%，是中断治疗及诱发耐药的主因。近年发现，抗结核药破坏肠道菌群、削弱肠屏障，使细菌产物LPS易位至肝脏，经LPS/TLR4/NF-κB通路放大炎症与氧化应激，形成“肠-肝轴”恶性循环。益生菌已被证实可缓解其他类型药物性肝损伤，但针对ATB-DILI的菌株及机制研究极少。Bacteroides fragilis 839（BF839）前期显示抗炎与调节菌群能力，故本研究拟评价其是否通过修复肠-肝轴对抗HRZE诱导的肝损伤。

2025年1月，大连医科大学公共卫生实验教学中心李秋娟/石晓霞团队在《Frontiers in Medicine》期刊发表题为“Bacteroides fragilis 839 ameliorates anti-tuberculosis drugs-induced liver injury by suppressing inflammation and regulating gut microbiota in mice”的研究性文章，该研究首次打通“益生菌—肠屏障—表观炎症—肝损伤”闭环：非产毒Bacteroides fragilis 839（BF839）口服定植后，迅速恢复肠道菌群多样性，上调结肠紧密连接蛋白ZO-1/Occludin，阻断细菌LPS易位；随之降低血清LPS浓度，在肝脏“踩刹车”抑制TLR4/NF-κB/MyD88信号轴，下调TNF-α/IL-1β/IL-6，提升SOD与GSH，抚平氧化-炎症风暴，逆转HRZE四联抗结核药诱发的小鼠肝损伤。BF839已是临床验证安全的益生菌老菌，这条“菌-肠-肝”表观通路为ATB-DILI送来兼具预防与治疗的干预双方案。

本研究以HRZE四联抗结核药诱导的小鼠肝损伤为模型，系统评估了益生菌Bacteroides fragilis 839（BF839）的干预潜能。结果显示，连续6周灌胃BF839（≥10⁹ CFU/天）可显著降低血清ALT、AST、AKP及肝组织MDA水平，同步提升SOD、GSH活性，肝病理所见肝细胞水肿、脂肪变及炎细胞浸润明显减轻，证实其对ATB-DILI具有剂量相关且可重复的保护效应。机制层面，BF839首先重塑肠道微生态：16S rRNA测序显示，HRZE导致的ASVs减少、Shannon/Chao1指数下降及Bacteroidota膨胀、Firmicutes/Verrucomicrobiota萎缩的失衡格局被逆转，有益菌Akkermansia、Bifidobacterium、Lachnospiraceae_NK4A136_group等丰度回升，潜在病原菌Muribaculum、Parasutterella等受到抑制，F/B比值恢复正常。与此同时，BF839上调结肠紧密连接蛋白ZO-1与Occludin表达，降低肠道通透性，阻断细菌内毒素LPS向门静脉-肝脏轴的易位；血清LPS水平下降约40%，直接削弱肝脏TLR4/MyD88/NF-κB信号级联，使下游促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6分别下降50%–60%，氧化应激与炎症反应同步缓解。

该研究首次将“菌群重建-屏障修复-炎症刹车”三环节整合为清晰的“肠-肝轴”保护链，证明口服单一益生菌即可在活体层面完成对整个通路的精准调控。更重要的是，BF839菌株已在中国人群完成多项Ⅰ-Ⅱ期安全性研究，并被证实可耐受胃肠道环境、稳定定植，具备“老菌新用”的快速临床转化优势。鉴于全球每年约新增1000万结核患者，其中9%–14%因ATB-DILI被迫停药或调整方案，本研究为在标准抗结核化疗同时叠加“微生物盾”提供了循证依据；若后续多中心随机对照试验验证同等获益，BF839有望成为首个针对药物性肝损伤的益生菌辅助用药，实现“吃菌护肝、保结核疗效”的双赢局面。

参考资料：

Bacteroides fragilis 839 ameliorates anti-tuberculosis drugs-induced liver injury by suppressing inflammation and regulating gut microbiota in mice. Front Med (Lausanne). 2025 Apr 17:12:1538528. doi: 10.3389/fmed.2025.1538528. eCollection 2025 PMID: 40313548.