葡萄糖代谢酶与代谢物的“兼职工作”：癌症治疗新靶点浮出水面

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来源：谢小利

2026-01-15 16:16:46

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核心提示：首次系统揭示了葡萄糖代谢酶及相关代谢物的“兼职功能”（Moonlighting functions），即它们可脱离经典代谢通路，通过调控基因表达、信号传导等方式直接驱动癌症发生发展。这一发现打破了传统认知，为癌症的精准靶向治疗提供了全新的分子靶点与研究方向。

癌症细胞的代谢重编程是其区别于正常细胞的核心特征之一，其中葡萄糖代谢异常活跃尤为典型。长期以来，科研界普遍认为葡萄糖代谢酶的核心作用是参与能量供应与物质合成，以支撑癌细胞的恶性增殖。一项最新发表在《Nature Reviews Cancer》由美国约翰斯·霍普金斯大学医学院团队领衔的题为“Moonlighting functions of glucose metabolic enzymes and metabolites in cancer” 通过整合多组学数据挖掘、细胞功能实验、动物模型验证及临床样本分析等多种研究手段，对葡萄糖代谢通路中的关键酶（如己糖激酶2、丙酮酸激酶M2、乳酸脱氢酶A等）和核心代谢物（如丙酮酸、乳酸、NADPH等）进行了全方位解析，系统梳理了它们的非代谢功能及在癌症进展中的作用机制。

研究的核心突破在于明确了葡萄糖代谢酶的“跨界”调控作用。以经典的糖酵解关键酶丙酮酸激酶M2（PKM2）为例，传统认知中其主要功能是催化磷酸烯醇式丙酮酸转化为丙酮酸，生成少量ATP。而该研究证实，PKM2可在癌细胞内发生核转移，脱离糖酵解通路，作为转录共激活因子与STAT3、HIF-1α等致癌转录因子结合，促进Cyclin D1、VEGF等癌基因的表达，进而推动癌细胞周期进展与血管生成。类似地，己糖激酶2（HK2）除催化葡萄糖磷酸化外，还可与线粒体电压依赖性阴离子通道（VDAC）结合，抑制线粒体凋亡通路，增强癌细胞的抗凋亡能力，提升其对化疗药物的耐受性。

除代谢酶外，研究还发现葡萄糖代谢中间产物同样具备“兼职”调控活性。例如，糖酵解产物乳酸并非单纯的代谢废物，其可通过酸化肿瘤微环境、激活NF-κB信号通路等方式，抑制免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞）的抗肿瘤活性，同时促进肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）的活化，形成利于肿瘤进展的免疫抑制微环境。此外，磷酸戊糖途径产生的NADPH，除参与抗氧化应激外，还可调控mTOR信号通路的活性，进一步放大癌细胞的增殖信号。

在临床转化价值层面，研究团队通过对1000余例不同类型癌症（肺癌、乳腺癌、结直肠癌等）临床样本的分析发现，多种具备“兼职功能”的葡萄糖代谢酶及代谢物在肿瘤组织中呈现特异性高表达，且其表达水平与患者的临床分期、淋巴结转移情况及预后密切相关。例如，核定位的PKM2高表达患者的5年生存率显著低于低表达患者，提示其可作为癌症预后评估的潜在生物标志物。更重要的是，研究团队针对PKM2的核转移功能开发了特异性抑制剂，在动物模型实验中，该抑制剂可有效阻断PKM2的转录调控活性，显著抑制肿瘤生长，且对正常细胞的毒性远低于传统化疗药物，展现出良好的临床应用前景。