病从口入，祸延于肝：胶原酶如何瓦解肠道屏障加剧肝病

原创

来源：张天添

2026-02-04 14:41:20

66次浏览

核心提示：该研究通过多组学分析与实验验证，首次系统阐明了口腔-肠道微生物移位在ACLD中的关键作用，发现移位菌株共享的胶原酶基因prtC是促进肠道屏障损伤和肝纤维化的重要机制，并证实其作为高精度生物标志物的潜力。

晚期慢性肝病（ACLD），包括肝硬化及其并发症（如急性失代偿和慢加急性肝衰竭），是全球重要的健康负担，每年导致超过200万人死亡。ACLD的病理生理过程涉及肝脏慢性炎症、纤维化、再生结节形成，最终导致肝功能衰竭。目前，ACLD的治疗主要针对并发症，缺乏有效的早期诊断和疾病进展干预手段。近年研究发现，肠道微生物紊乱与ACLD的发生发展密切相关。ACLD患者肠道菌群多样性降低，共生菌（如毛螺菌科、拟杆菌科）减少，而机会致病菌（如肠杆菌科、肠球菌科、韦荣球菌科、链球菌属）增多。此外，口腔来源的细菌（如韦荣球菌、链球菌、普雷沃菌）在ACLD患者粪便中异常增多，提示可能存在“口腔-肠道微生物移位”现象。这种现象也见于溃疡性结肠炎、结直肠癌、类风湿关节炎等疾病，但其在ACLD中的具体机制、是否真正实现肠道定植、以及如何促进疾病进展，尚不明确。

25年11月29日，慕尼黑工业大学Melanie Schirmer联合国王学院医院NHS信托基金会/伦敦国王学院Vishal C. Patel在《Nature microbiology》期刊上发表了一篇题为“Microbial collagenase activity is linked to oral-gut translocation in advanced chronic liver disease”的研究论文，该研究通过宏基因组学、菌株水平分析和体内实验，旨在揭示口腔-肠道易位在ACLD中的作用，并识别关键微生物基因标志物。

ACLD患者口腔-肠道菌群相似性随疾病严重程度升高

ACLD患者口腔和肠道菌群的相似性显著高于健康对照和脓毒症对照，且共享菌种数量随疾病严重程度增加而显著增多。韦荣球菌属（Veillonella parvula (V. parvula)、Veillonella atypica）、链球菌属（Streptococcus salivarius、Streptococcus parasanguinis）是两组样本中最常见的共享菌种。此外，ACLD患者口腔菌群失调发生较早，在cACLD阶段已出现显著变化，提示口腔菌群紊乱可能先于肠道菌群改变。

菌株水平验证口腔-肠道菌群易位

通过单核苷酸多态性（SNP）分析和泛基因组基因存在/缺失模式比较，发现同一ACLD患者唾液和粪便中的目标菌株（如V. parvula、Streptococcus parasanguinis (S. Parasanguinis)）具有极高相似性，而不同个体间的菌株差异显著。从AD患者配对样本中分离获得的V. parvula菌株，其平均核苷酸一致性（ANI）达99.999%，共享99.4%的基因，且在不同培养条件下表现出相似的生长模式，直接证实了口腔细菌向肠道的易位和定植。

易位菌群与疾病严重程度及肠道屏障功能相关

易位菌群（如V. parvula、Megasphaera micronuciformis）在ACLD患者肠道中的累积丰度显著升高，且与疾病严重程度指标（Child-Pugh评分、MELD评分）呈正相关。肠道屏障功能标志物血浆脂肪酸结合蛋白2（FABP2）水平在ACLD 患者中显著升高，且与易位菌群的粪便丰度呈正相关。定量分析显示，AD患者粪便中V. parvula的绝对丰度显著增加，证实其在肠道中的定植并非源于肠道总细菌负荷的下降，而是真正的数量增多。

prtC基因编码的胶原酶是易位菌群的关键功能因子

功能基因组分析发现，所有口腔-肠道易位细菌均共享prtC基因，该基因编码类胶原酶蛋白酶，而在健康肠道共生菌中罕见。ACLD患者粪便中prtC基因丰度显著升高，AD患者粪便胶原酶活性也显著高于健康对照。体外实验证实，V. parvula的prtC基因在大肠杆菌中表达后具有胶原酶活性，可降解Ⅰ型胶原。

prtC基因是ACLD的高效生物标志物

粪便prtC基因累积丰度区分ACLD患者与对照的受试者工作特征曲线下面积（auROC）达0.89，精确召回曲线下面积（auPR）达0.91，在独立验证队列中表现更优（auROC = 0.93，auPR = 0.93），特异性在健康人群中达92.5%-100%，其诊断效能优于基于19种细菌的预测模型，与现有无创诊断方法相当。

动物实验证实易位菌群加剧肝纤维化和肠道屏障损伤

采用四氯化碳（CCl₄）诱导小鼠肝纤维化模型，口服灌胃ACLD患者来源的prtC编码菌株（V. parvula、V. dispar、S. parasanguinis）后，小鼠肠道屏障功能显著受损，表现为结肠白蛋白水平升高，紧密连接蛋白（E-钙粘蛋白、闭合蛋白）胞内定位异常。同时，小鼠肝纤维化和肠道纤维化程度显著加重，回肠细菌过度生长，证实易位菌群通过prtC基因介导的胶原酶活性加剧ACLD病理进程。