肠道的“窃窃私语”如何传到耳朵？科学家发现听力衰老的关键代谢信使

年龄相关性听力损失（ARHL），亦称老年性耳聋，是一种随着年龄增长而逐渐发生的对称性、进行性听力下降，主要影响高频听觉，源于感觉神经结构的退行性病变。随着全球人口老龄化加剧，ARHL已成为一项日益严重的公共卫生挑战，严重影响老年人的生活质量和社会功能。目前临床上缺乏能够延缓或逆转ARHL的药物干预手段，主要依靠助听器、人工耳蜗等康复设备。尽管既往研究通过基因组学、转录组学等方法探索ARHL的机制，但其确切病理生理机制仍不明确，尤其是肠道微生物群在其中的作用尚未被充分阐明。

近年来，越来越多的证据表明肠道微生物群通过“肠-脑轴”等途径影响神经炎症和系统性炎症，而类似的血-迷路屏障（BLB）可能也在保护内耳免受炎症介质侵害中发挥作用。一些研究提示肠道炎症可能加剧听力损失，而调节肠道菌群则可能减轻噪声性听力损失。这些发现暗示了“肠-耳轴”的存在，但ARHL与肠道微生物群之间的具体关系及其机制仍不清楚。因此，本研究旨在利用无菌小鼠和粪便微生物移植模型，结合宏基因组学、代谢组学和蛋白质组学技术，系统探讨肠道微生物群在ARHL进展中的作用及其分子机制。

26年1月31日，重庆大学医学院袁伟教授联合复旦大学舒易来和中国科学院上海药物研究所周虎研究员团队在国际顶级期刊《Advanced Science》上发表了一篇题为“Gut-Metabolome-Proteome Interactions in Age-RelatedHearing Loss: Insights from Fecal Microbiota Transplantationand Multi-Omics Analyses”的研究论文，该研究结合无菌小鼠模型与粪菌移植（FMT）技术，整合宏基因组、代谢组和蛋白质组学分析，探究肠道菌群对ARHL进展的调控作用，挖掘关键调控分子与信号通路，为ARHL的生物标志物发现和治疗方案开发提供新方向。

肠道微生物群对ARHL进展的直接影响

通过GF小鼠模型和FMT技术，评估了供体肠道微生物群对ARHL进展的直接影响。实验结果显示，移植年轻供体（6周龄）肠道微生物群的GF小鼠在听觉脑干反应（ABR）阈值上显著低于移植老年供体肠道微生物群的GF小鼠和未接受FMT的GF对照组。这一结果表明，年轻供体的肠道微生物群能够显著减缓ARHL的进展。此外，FMT-6w组小鼠的耳蜗螺旋神经节神经元（SGNs）和血管纹（SV）区域细胞衰老标志物（SA-β-gal）阳性信号较少，表明年轻供体的肠道微生物群还能减轻耳蜗细胞的衰老。

肠道微生物群组成的改变

通过宏基因组学分析，研究发现随着年龄和听力阈值的增加，肠道微生物群的组成发生了显著变化。具体而言，厚壁菌门（Firmicutes）与拟杆菌门（Bacteroidetes）的比值（F/B比值）在老年小鼠中显著增加，且与听力阈值正相关。此外，特定细菌属和种类的丰度也发生了显著变化，如Ruminococcus和Coprobacillus等属在老年小鼠中显著增加，而这些细菌与5-羟基色氨酸（5-HTP）水平呈负相关。这些发现表明，肠道微生物群组成的改变可能与ARHL的进展密切相关。

耳蜗代谢物和蛋白质组的改变

代谢组学分析显示，老年小鼠耳蜗中多种代谢物水平发生显著变化，特别是与苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸代谢相关的代谢物，如5-HTP。蛋白质组学分析则揭示了多个与ARHL相关的关键蛋白质，如PI3K/Akt信号通路中的蛋白质。这些发现提示，代谢重编程和蛋白质表达变化可能在ARHL的发病机制中起重要作用。

5-HTP的保护作用及其机制

体外实验表明，5-HTP能够显著减轻D-半乳糖诱导的耳蜗细胞衰老和氧化应激，并恢复PI3K/Akt信号通路的活性。进一步的分析发现，5-HTP通过激活PI3K/Akt-抗氧化信号轴，增强Nrf2及其下游抗氧化酶（如HO-1和NQO1）的表达，从而减轻氧化应激和细胞凋亡。这些发现表明，5-HTP可能是一种有效的ARHL治疗候选药物。

总之，通过多组学整合分析，系统揭示了肠道微生物群通过代谢物5-HTP调控PI3K/Akt抗氧化信号通路，从而影响ARHL进程的新机制。这些发现不仅丰富了我们对“肠-耳轴”在感觉衰老中作用的理解，也为开发基于微生物群的诊断工具和干预策略提供了重要的理论和实验依据。未来研究应进一步聚焦于菌群代谢产物的递送机制、受体作用途径及其在人体中的转化应用，以推动ARHL防治策略向精准化、个性化方向发展。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202514269