口腔免疫防御新发现：IL-17抗真菌免疫限制白念珠菌口腔致病性的机制

白念珠菌（Candida albicans）是人体微生物组的重要组成部分，通常作为共生菌定植于口腔、肠道等黏膜部位，有助于维持宿主稳态、抵御病原体入侵，甚至影响炎症反应和社会行为等生理过程。然而，当宿主免疫防御受损时，该真菌可从共生状态转向致病状态，引发常见的浅表感染（如口腔和阴道念珠菌病）以及危及生命的全身感染，每年导致全球约100万死亡病例。C. albicans的致病潜力与其形态转换能力密切相关：酵母形态利于定植，而丝状（菌丝）形态促进组织侵袭、损伤和炎症反应。

宿主免疫系统，特别是适应性免疫，在监视和控制C. albicans中发挥核心作用。定植可诱导局部驻留的记忆CD4⁺ T细胞（Th17细胞），产生IL-17A和IL-17F（统称IL-17）细胞因子，形成非炎症性的稳态抗真菌反应。IL-17通路缺陷（如遗传突变或免疫抑制治疗）会导致慢性黏膜皮肤念珠菌病（CMC），临床证据充分证明IL-17在抗真菌防御中的关键地位。在实验小鼠模型中，IL-17缺陷同样导致口腔念珠菌病加重。然而，既往研究主要关注IL-17如何限制真菌过度生长，对其如何维持真菌在非致病状态、以及真菌如何适应持续免疫压力并发生演化的机制，仍缺乏深入探究。

20125年12月12 日，苏黎世大学兽医学院Salomé LeibundGut-Landmann团队在Nature Microbiology上发表最新研究IL-17-mediated antifungal immunity restricts Candida albicans pathogenicity in the oral cavity。该研究利用小鼠口腔持续定植模型，系统探讨IL-17信号在限制C. albicans致病性中的作用及相关分子机制。这一研究填补了IL-17在真菌-宿主共生平衡中的机制空白，并阐明免疫缺陷如何驱动真菌种内多样性和致病性演化。

图 文章标题

01 IL-17缺陷导致真菌负荷持续升高，引发口腔炎症与组织病理

在Il17rc⁻/⁻小鼠中，包括多个低致病株在内的C. albicans菌株定植后真菌负荷长期维持高位，未出现体重下降，但舌部转录组显示强烈炎症反应（趋化因子与促炎细胞因子上调），伴随中性粒细胞、单核细胞和活化T细胞浸润增加；组织学呈现上皮屏障破坏、棘层松解、角化过度与分化障碍，且这些病理现象在长期定植中持续存在，但未发展变成深部侵袭。

02 IL-17直接抑制真菌致病形态转换与毒力基因表达

免疫正常小鼠中真菌主要呈酵母/短丝状，而IL-17缺陷宿主中真菌迅速形成长菌丝侵入上皮，UME6（菌丝正调控因子）上调、NRG1（抑制因子）下调，同时ECE1（candidalysin）、HWP1（黏附素）和SAP5/6（蛋白酶）等菌丝相关毒力基因显著高表达，即使原本低致病株也获得侵袭能力，证明IL-17是维持真菌非致病状态的核心信号。

03 真菌致病性获得独立于真菌负荷升高

Card9⁻/⁻小鼠虽同样出现真菌过度生长，但菌丝形成与毒力基因表达极弱，且无明显组织病理，表明高负荷本身不足以诱导致病表型，强调免疫失调环境而非菌载量是关键驱动因素。

04 异常IL-22与IL-13加剧免疫病理并促进真菌致病适应

IL-17缺陷导致T细胞产生IL-22和IL-13过度升高，敲除IL-22可部分恢复上皮分化基因表达、减轻角化异常，并降低真菌菌丝化与毒力基因水平。IL-13信号缺失也有温和组织保护作用，主要通过间接调控IL-22发挥效应，形成免疫病理与真菌致病性的正反馈环。

05 IL-17通过钙卫蛋白介导的锌营养免疫限制真菌致病性

IL-17缺陷小鼠舌部S100a8/S100a9（钙卫蛋白亚基）基础表达显著降低；体外与体内实验证实，钙卫蛋白或锌螯合剂TPEN可强烈抑制多种C. albicans菌株的菌丝形成与上皮侵袭，而缺陷宿主中真菌锌载体基因PRA1早期上调，表明IL-17依赖的锌限制是早期阻止致病转换的关键机制。

06 长期免疫缺陷环境驱动真菌遗传稳定演化

短期定植后分离株表型可逆，但经数月定植后，从Il17rc⁻/⁻小鼠再分离的变异株获得稳定强菌丝表型、对角质形成细胞的高损伤能力和毒力基因高表达；全基因组测序证实其源于亲本株；类似地，CMC患者（STAT1增益突变）4年间纵向分离株显示渐进性菌丝增强与损伤能力提升，验证了宿主免疫缺陷驱动真菌种内致病多样性的临床相关性。

这项研究首次系统揭示IL-17通过锌营养免疫直接限制C. albicans致病形态转换，同时，阐明了IL-22/IL-13介导的免疫病理与真菌适应的恶性循环，以及长期压力下的演化机制。这一发现深化了对黏膜共生稳态的理解，为IL-17阻断疗法相关念珠菌病风险提供机制解释，并提示针对锌稳态或IL-22平衡的干预策略在慢性黏膜念珠菌病治疗中的潜力。

参考文献：Fróis-Martins, R., Martinez de San Vicente, K., Maufrais, C. et al. IL-17-mediated antifungal immunity restricts Candida albicans pathogenicity in the oral cavity. Nat Microbiol 11, 111–124 (2026). https://doi.org/10.1038/s41564-025-02198-y