骨质疏松患者的福音：两种常见益生菌分泌的“天然快递”

骨质疏松症（OP）是一种系统性骨病，其特征是骨质量减少和骨骼微观结构受损，使其易发生脆性骨折。OP的发生主要源于骨微环境的破坏，特别是成骨细胞介导的骨形成与破骨细胞介导的骨吸收之间的失衡。传统药物治疗虽能一定程度上缓解症状，但长期使用常伴随着胃肠道不适、下颌骨坏死等令人担忧的副作用，且疗效有限。肠道微生物群（GM）在维持骨骼稳态中起着关键作用，研究表明，益生菌可以降低肠道对有害物质的通透性，减少促进破骨细胞的因子如TNF-α和RANKL的产生，缓解炎症，并抑制骨吸收，从而为OP提供有效治疗。

2025年发表于《Composites Part B》上发表研究《Harnessing extracellular vesicles from lactobacillus reuteri and lactobacillus paracasei for synergistic osteoporosis therapy》，首次探索并验证了利用两种常见益生菌——罗伊氏乳杆菌和副干酪乳杆菌——分泌的细菌胞外囊泡，通过递送其内源性miRNA来减轻骨质疏松中的骨质流失。主要研究内容如下：

一、外泌体特征：

研究团队通过超速离心法成功分离了LR‑BEVs和LP‑BEVs。透射电镜显示两者呈典型双膜囊泡结构，粒径分别约为103 nm和116 nm，zeta电位均为负值（约‑16～‑18 mV）。进一步通过miRNA测序发现，LR‑BEVs和LP‑BEVs的top 20 miRNA中包含了多个已被证实调控骨代谢的关键分子，如miR‑100a‑5p、miR‑21‑5p、miR‑29‑3p、miR‑146a‑5p、miR‑26a‑5p等。KEGG富集分析显示这些miRNA参与PI3K‑Akt、MAPK、钙信号、Wnt等与骨形成和重塑密切相关的信号通路，说明两种益生菌外泌体天然携带“促骨生成”的遗传指令。

二、靶向骨组织

研究团队用Cy5荧光标记外泌体，经尾静脉注射到小鼠体内。4 h后活体成像显示：LR‑BEVs和LP‑BEVs均在股骨（femur）区域检测到明显的荧光信号，表明它们具有较好的骨组织靶向性（同时肝脏也有富集，这与外泌体的代谢途径一致）。这种靶向能力为骨质疏松的精准治疗奠定了基础。

三、体外协同促骨形成

将两种外泌体与骨髓间充质干细胞（BMSCs）共孵育，荧光显微镜证实BMSCs在6 h内高效摄取LR‑BEVs和LP‑BEVs，且定位于细胞核周围。碱性磷酸酶（ALP）染色和茜素红（ARS）染色显示：单独使用LR‑BEVs或LP‑BEVs均能显著增强BMSCs的成骨分化，而 LR + LP‑BEVs联合使用进一步提高了ALP活性和矿化结节数量，呈现协同增效。

四、体内协同逆转骨质疏松：骨密度、骨微结构明显改善

研究采用双侧卵巢切除（OVX）诱导的绝经后骨质疏松小鼠模型，每周尾静脉注射PBS、LR‑BEVs、LP‑BEVs或LR + LP‑BEVs，持续8周。联合治疗组股骨远端骨密度（BMD）、骨体积分数（BV/TV）、骨小梁数量（Tb.N）显著高于OVX组，且优于任一单药组；骨小梁分离度（Tb.sp）明显降低。联合治疗组骨矿化沉积率（MAR）接近假手术组，表明骨形成活性显著恢复。

当益生菌不再只是“肠道健康卫士”，而是化身为携带遗传指令的纳米快递员，两种乳杆菌外泌体的联手出击，为骨质疏松患者带来了全新的无细胞治疗选择。也许不久的将来，一针“益生菌外泌体混合制剂”就能帮助我们重建强壮的骨骼，告别脆性骨折的威胁。

文献连接：Wang S ,Hu Y ,Song P , et al.Harnessing extracellular vesicles from Lactobacillus reuteri and Lactobacillus paracasei for synergistic osteoporosis therapy[J].Composites Part B,2025,297112255-112255.DOI:10.1016/J.COMPOSITESB.2025.112255.

DOI: 10.1016/j.compositesb.2025.112255