不吃抗生素肠道也会乱？《自然》子刊揭秘：益生菌正用“替身术”解救你的肠道

近年来，肠道微生物组被认为是影响宿主健康的重要“隐形器官”，其参与营养代谢、免疫调节、药物转化以及疾病发生等多个过程。长期以来，人们普遍认为抗生素是造成肠道菌群紊乱（dysbiosis）的主要原因，但越来越多研究发现，大量非抗生素类药物同样能够显著影响肠道菌群组成。例如抗肿瘤药、降糖药、抗抑郁药和免疫调节剂等，均可能抑制特定菌群生长或改变微生态结构。然而，相较于抗生素明确的杀菌机制，非抗生素药物究竟通过何种方式影响细菌生长，相关机制始终缺乏系统解释。同时，目前针对药物诱导菌群失衡的干预手段仍较有限，尤其缺乏具有明确机制支撑的精准益生菌干预策略。

2026年5月4日，《Nature Communications》期刊上发表的一项研究，尝试从“药物靶点同源性”角度解析非抗生素药物与肠道菌群之间的作用关系。作者提出一个核心假设：许多药物虽然设计用于作用人体靶蛋白，但细菌中可能存在与宿主靶蛋白结构相似的同源蛋白（bacteria-derived drug-target protein homologs，BDTPHs），这些细菌蛋白能够与药物结合，从而影响细菌正常生理活动并改变菌群组成。基于这一假设，研究建立了“drug-BDTPH-bacterium”相互作用框架，并进一步探索能否利用益生菌竞争性结合药物，从而减轻药物对肠道微生态的损伤。

研究首先构建了大规模的药物—细菌蛋白同源数据库。作者筛选了63种药物靶蛋白以及107种相关药物，并分析不同细菌基因组中是否存在对应同源蛋白。结果发现，大量肠道菌株都携带与人体药物靶点具有较高同源性的蛋白，这提示非抗生素药物对细菌的影响并非偶然，而可能是一种普遍存在的现象。进一步分析表明，不同菌属之间的同源蛋白丰度与药物敏感性存在显著相关性，说明细菌是否受到药物影响，很大程度取决于其是否表达高亲和力的同源靶蛋白。

为了验证这一理论，作者开展了多组体外共培养实验。他们选取10种代表性非抗生素药物以及25株细菌进行验证，结果发现，药物确实能够选择性抑制携带高亲和力BDTPH的菌株，而对缺乏相关同源蛋白的菌株影响较弱。这一结果说明，非抗生素药物并非随机改变肠道菌群，而是通过特异性靶向细菌同源蛋白来影响菌群结构。

在机制验证方面，研究进一步采用酶活分析与基因编辑实验。作者以大肠杆菌为模型，通过敲除或过表达相关同源蛋白，观察细菌对药物敏感性的变化。结果显示，当关键同源蛋白被删除后，药物对细菌的抑制作用显著下降；而过表达同源蛋白则会增强药物敏感性。这说明药物与细菌同源蛋白之间的结合是导致细菌生长受抑的重要原因。该结果从分子层面验证了“蛋白同源驱动药物作用”的理论基础。

在动物实验中，研究进一步证实，药物诱导的菌群变化与细菌中同源蛋白的分布密切相关。作者以甲氨蝶呤（MTX）为模型药物，筛选具有高药物结合能力的益生菌菌株。结果发现，一株动物双歧杆菌（Bifidobacterium animalis）能够优先结合MTX，从而减少药物对其他肠道菌群的影响。补充该菌株后，MTX导致的菌群紊乱得到明显缓解，部分受损菌群丰度得到恢复。。

图1. 药物、靶点蛋白及细菌药物靶点蛋白同源物（BDTPHs）的筛选。a为整体筛选流程，依次完成同源靶点鉴定、长期口服药物筛选、肠道菌群BDTPHs匹配。b~d分别展示筛选前后药物ATC分类、靶点蛋白EC分类及细菌门水平分布特征，浅色代表初筛结果，深色代表复筛结果；括号内为对应条目数量。

该研究最大的创新点在于提出了“竞争性结合”益生菌干预策略。传统益生菌研究主要关注其代谢调节或免疫调节作用，而本研究说明，益生菌还可通过与药物直接结合，降低药物对肠道菌群的副作用。这意味着未来益生菌不仅是微生态调节剂，还可能成为“药物缓冲器”。

总体而言，该研究系统揭示了非抗生素药物影响肠道菌群的重要机制，建立了“药物-细菌同源蛋白-菌株”互作模型，并提出基于竞争性结合的精准益生菌干预策略。该成果为理解药物与肠道菌群互作关系、优化药物副作用干预以及开发下一代精准益生菌提供了新的理论基础。 

参考文献：

[1] Feng, S., Zhou, Sx., Si, Zl. et al. Probiotics mitigate non-antibiotic drug-induced dysbiosis via protein homology-driven competitive binding. Nature Communications (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-72592-5.