抗生素耐药性已成为全球公共卫生的重大威胁，尤其是产超广谱β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌（ESBL-E），因其对多种抗生素耐药，在低收入国家新生儿败血症中的致死率可高达70%。婴儿期是肠道微生态建立的关键窗口，也是耐药菌定植的高风险阶段。如何通过非抗生素手段增强婴儿肠道的“定植抵抗力”，从源头阻断耐药病原菌的入侵，已成为全球微生物学和公共卫生领域的研究热点。近日，一项发表于《Cell Reports Medicine》的研究为这一困境带来了新的思路。来自挪威及坦桑尼亚的研究团队通过对坦桑尼亚农村地区152名足月婴儿的随机对照试验数据分析，揭示了含双歧杆菌的益生菌补充剂重塑婴儿肠道微生态、抑制耐药病原菌的关键机制。这一发现为早期生命阶段抗击抗生素耐药性提供了新的科学依据和可行的干预策略。

01 益生菌建立双歧杆菌优势，抑制耐药肠杆菌

研究显示，在婴儿出生后前4周每日口服多菌株益生菌（含婴儿双歧杆菌Bi-26、两歧双歧杆菌Bb-06及嗜酸乳杆菌NCFM），尽管未能降低6个月内的死亡或住院率，但在干预结束后2周（即婴儿6周龄时），益生菌组婴儿肠道中双歧杆菌的定植显著增加，而机会性病原菌如产ESBL的肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、粪肠球菌及产气荚膜梭菌等的相对丰度则显著降低。尤为重要的是，益生菌组婴儿ESBL-E肠道携带率从对照组的25%降至5%。然而，这种保护效应是暂时性的：到婴儿6月龄时（即停止补充后约5个月），两组间的菌群结构和耐药基因携带率已无显著差异，提示早期干预存在“时间窗口期”。

 02 代谢重编程：乳酸与丙酮酸成为“防御先锋”

为何益生菌能抑制耐药菌？研究团队通过整合宏基因组学与代谢组学分析发现，关键在于代谢路径的重新编程。益生菌补充后，婴儿肠道内以双歧杆菌为主导的初级发酵作用增强，导致乳酸、丙酮酸和乙酸盐水平显著升高，同时减少了次级发酵菌通过交叉喂养产生的丙酸和丁酸。这种代谢环境的改变，部分解释了ESBL-E的减少。乳酸和丙酮酸可能是益生菌抑制ESBL-E的直接“介质”，而丙酸则与ESBL-E的携带呈正相关。研究者推测，乳酸等有机酸积累可能降低肠道局部pH值，从而形成不利于耐药肠杆菌定植的微环境。

 03 三重打击：益生菌同时降低耐药基因与移动元件负荷

更值得关注的是，益生菌不仅抑制了耐药菌本身，还显著降低了肠道菌群整体的“耐药组”（resistance）和“移动组”（mobilome）水平。在6周龄时，益生菌组婴儿粪便中的抗生素耐药基因（ARGs）和可移动遗传元件（如质粒）的相对丰度均显著低于安慰剂组。研究证实，这一效应主要由大肠杆菌等关键耐药宿主菌的减少所驱动。偏最小二乘路径模型进一步揭示：菌群结构通过影响可移动遗传元件，间接调控耐药基因的组成，而益生菌的介入打破了这一耐药传播链条。

这项研究首次在坦桑尼亚足月婴儿中系统证明：短程益生菌补充可通过重塑肠道代谢环境、驱动双歧杆菌优势，暂时性降低耐药病原菌携带率及耐药基因负荷。尽管效应随时间衰减，但它为LMICs（低收入和中等收入国家）预防婴儿早期耐药菌定植提供了一种可操作、低成本的非抗生素策略，也为未来设计更持久的微生态干预措施奠定了重要基础。

参考文献：Bargheet A, Bø GH, Hetland MAK, Justine M, Moyo SJ, Löhr IH, Blomberg B, Langeland N, Klingenberg C, Pettersen VK. Metabolic reprogramming of the infant gut by bifidobacteria-based probiotics drives exclusion of antibiotic-resistant pathobionts. Cell Rep Med. 2026 May 19;7(5):102752. doi: 10.1016/j.xcrm.2026.102752. Epub 2026 Apr 20. PMID: 42013844; PMCID: PMC13198307.