幽门螺旋杆菌（H. pylori）感染是导致慢性胃炎、消化性溃疡及胃癌的重要危险因素，全球约半数人口受累。目前临床以抗生素为基础的三联或四联疗法面临诸多挑战：胃酸和胃黏液屏障严重限制药物的有效渗透，导致局部药物浓度不足；形成的致密生物膜及其分泌的胞外聚合物显著降低抗生素的敏感性与穿透性，同时生物膜内的酸性及富过氧化氢微环境抑制巨噬细胞的免疫清除功能，使得从生物膜中逃逸的浮游细菌易于引发反复感染；此外，广谱抗生素的使用还会破坏肠道菌群稳态，进一步削弱宿主防御能力。因此，亟需开发一种能够穿透胃黏液屏障、高效清除生物膜、杀灭逃逸细菌并调节肠道微生态的非抗生素治疗新策略。

最新发表于《Journal of Nanobiotechnology》的一项研究《Self-actuated probiotic-nanozyme hybrid system with mucus penetration, biofilm eradication and microbiota regulation for Helicobacter pylori infection》，构建了一种自驱动益生菌-纳米酶混合系统，首次实现从黏液穿透、生物膜瓦解、多靶点杀菌到免疫清除与菌群调节的全链条治疗，是一种多靶点、非抗生素的新型抗感染策略。以下是对该研究的深度解度。

01 系统构建：活益生菌搭载CuPt纳米酶形成多功能混合体

研究者选择具有天然运动能力和肠道菌群调节功能的植物乳杆菌（LP）作为递送载体。首先通过铁离子与单宁酸自组装形成多酚涂层以保护细菌免受胃酸损害，再通过静电吸附将带正电荷的CuPt纳米酶（平均粒径5.8 nm）负载到带负电荷的LP@FeTA表面。多种表征手段（CLSM、TEM、元素分布、UV-vis、FTIR、XRD、XPS）证实了多酚涂层的成功包被以及CuPt纳米酶的有效吸附，为后续该体系穿透胃黏液屏障、清除生物膜并调节肠道微生态的研究奠定了基础。

02 核心功能与机制：四重“杀手锏”

（1）抵御胃酸、穿透黏液并黏附于胃黏膜

体外实验显示，在模拟胃液中处理2小时后，未保护的LP菌落数显著下降，而LP@FeTA/CuPt的存活率明显更高，证明多酚涂层提供了有效的酸保护。Transwell实验显示，系统能自主穿越猪胃黏液层，并借助多酚的氢键作用增强对胃黏膜上皮细胞的黏附——体内荧光成像证实其在胃内滞留时间明显长于裸菌。这种增强的黏附性主要来源于多酚涂层中酚羟基与胃黏膜表面基团之间的非共价相互作用（如氢键）。

（2）渗透并降解生物膜基质，实现靶向递送

幽门螺旋杆菌生物膜中的胞外多糖是阻碍药物进入的主要物理屏障。研究者采用苯酚‑硫酸法测定处理后生物膜中多糖的含量，结果表明LP@FeTA/CuPt处理组的多糖含量较对照组显著降低，说明植物乳杆菌能够“吞噬”胞外多糖，从而瓦解生物膜的结构完整性。为了直观观察渗透能力，研究者将红色荧光标记的LP@FeTA/CuPt与生物膜共孵育后进行三维共聚焦成像，发现红色荧光信号密集分布于整个生物膜内部，而对照组红色信号仅停留在表面，证实该混合系统能够主动深入生物膜核心区域。

（3）响应生物膜微环境产生活性氧并释放铜离子，多靶点杀伤细菌

幽门螺旋杆菌生物膜内部呈酸性（pH约5.5）且富含过氧化氢（沉淀中浓度达107.58 µM），这恰好为CuPt纳米酶的催化活性提供了理想条件。模拟生物膜微环境（pH 5.5，100 µM过氧化氢），LP@FeTA/CuPt表现出强类过氧化物酶活性，ESR证实产生羟基自由基，且8小时内铜离子释放达8.07 mg/L。转录组分析显示，活性氧与铜离子协同干扰四条关键通路：破坏外膜、抑制ATP合成、降低脲酶活性、损伤鞭毛组装。体外生物膜模型中，该处理使活菌数下降4个数量级，杀菌效果显著优于单独LP或LP@FeTA，体现多靶点协同优势。

（4）转铁蛋白触发涂层脱落并重启巨噬细胞抗菌战斗力

成熟生物膜释放的浮游细菌是导致感染复发的主要原因，而幽门螺旋杆菌生物膜会抑制巨噬细胞吞噬并诱导其向M2型极化，削弱抗菌免疫。研究者巧妙利用感染部位升高的炎症介质—转铁蛋白来触发系统降解。透射电镜证实，转铁蛋白通过螯合铁离子破坏FeTA涂层配位结构，使CuPt纳米酶得以释放。释放后的CuPt纳米酶能显著提升巨噬细胞内活性氧水平，并成功诱导巨噬细胞向M1型极化（CD86表达升高、CD206下降，促炎因子TNF‑α、IL‑1β、CCL3上调而IL‑10不变）。更重要的是，CuPt纳米酶处理的巨噬细胞对幽门螺旋杆菌的吞噬能力显著增强，从而高效清除从生物膜中逃逸的浮游细菌，从源头切断了反复感染的路径。

03 动物体内疗效与肠道菌群调节

在幽门螺旋杆菌感染小鼠模型中，口服LP@FeTA/CuPt一周后，胃组织细菌载量显著下降，效果与奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素三联疗法相当。胃组织免疫组化和Western blot显示，LP@FeTA/CuPt组CD86和iNOS（M1标志物）表达明显升高，证实其诱导了胃黏膜局部的M1型免疫应答。更重要的是，16S rRNA测序分析表明，三联疗法严重破坏了肠道菌群的结构和多样性（Chao1、Shannon指数下降，变形菌门增多），而LP@FeTA/CuPt处理不仅恢复了菌群丰富度，还富集了有益菌如乳杆菌属和毛螺菌科NK4A136群。该系统在体外对胃上皮细胞低毒性，体内主要器官无明显病理损伤，铜离子主要通过肝肾代谢，显示出良好的生物安全性。

该研究首次构建了一种集自驱动黏液穿透、生物膜靶向降解、多靶点化学动力学杀菌、巨噬细胞免疫再激活以及肠道菌群调节于一体的益生菌—纳米酶混合系统。该策略在不使用抗生素的前提下，同时解决了药物渗透性差、生物膜耐药、感染复发和菌群失调四大难题。尽管长期安全性和临床转化仍需在大型动物和人体试验中验证，但这项工作为治疗深部黏膜感染性疾病提供了全新的非抗生素范式，也为其他难治性细菌生物膜感染的干预开辟了可能的方向。

参考文献：Zhang, W., Zhou, Y., Li, Z. et al. Self-actuated probiotic-nanozyme hybrid system with mucus penetration, biofilm eradication and microbiota regulation for Helicobacter pylori infection. J Nanobiotechnol 24, 423 (2026). https://doi.org/10.1186/s12951-026-04316-2.