肠道菌群在癌症免疫治疗中的重要作用

  近日，香港中文大学于君教授团队在中国科技期刊卓越行动计划高起点新刊 eGastroenterology 发表了题为：Gut microbiota and immune alteration in cancer development: implication for immunotherapy 的综述论文，该综述回顾和总结了肠道菌群在癌症免疫治疗中的重要作用。

  该综述阐明肠道菌群和免疫系统在癌症(结直肠癌、肝细胞癌和黑色素瘤)发展过程中的相互作用，并探索利用肠道菌群提高免疫治疗效果的方法。

  人体胃肠道内拥有数以万亿计的微生物，组成了肠道菌群。一方面，通过与宿主细胞相互作用，肠道菌群在宿主生理和功能中发挥关键作用。另一方面，改变或失调的微生物群有助于癌症的发生和进展。过去十年以来，免疫治疗已成为一种有希望的新抗癌手段。同时，越来越多的研究揭示了肠道菌群与免疫治疗效果的密切关联。

  肠道菌群与免疫系统在癌症发展中的相互作用

  已有研究发现多种促进结直肠癌(colorectal cancer，CRC)发生的细菌。具核酸杆菌募集肿瘤浸润性骨髓细胞，抑制T细胞和NK细胞，促进肿瘤进展。厌氧消化链球菌是一种在CRC患者中高度富集的致病菌，在CRC小鼠模型中促进肿瘤进展。通过单细胞测序，发现P. anaerobius能够抑制宿主的抗肿瘤免疫，增加骨髓来源的抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)、肿瘤相关巨噬细胞和嗜中性粒细胞。微小单胞菌是另一种在 CRC 患者中富集的致病菌，微小单胞菌可诱导CD4+ T细胞分化为Th17表型并增加Th17细胞分泌的细胞因子，从而促进炎症。

  肠道菌群在肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)发生中也发挥关键作用。Ma等人的研究表明，共生肠道细菌尤其是Clostridium 分泌胆汁酸可增加肝脏CXCR6+自然杀伤 T 细胞，从而增强宿主抗肿瘤免疫并抑制肝脏肿瘤进展。此外，Behary等人的研究显示，来自非酒精性脂肪性肝病相关HCC(NAFLD-HCC) 患者的肠道菌群可以诱导 T 细胞免疫抑制表型，即CD8+ T 细胞减少和调节性T细胞增加。而嗜黏蛋白阿克曼菌的缺乏可能导致MDSCs浸润，从而促进肝脏炎症、纤维化和HCC。

  与胃肠道类似，人体皮肤表面覆盖着大量微生物，这也为宿主-微生物相互作用提供了独特的环境。皮肤微生物群可以与先天免疫系统相互作用以产生抗菌分子，作为抵御外来病原体的主要防御手段。同时，皮肤微生物群的改变会影响免疫系统，与黑色素瘤免疫治疗的反应有关。

  图注：肠道菌群与宿主免疫在癌症中的相互作用。在CRC，HCC和黑色素瘤的发展过程中，不同的微生物与宿主免疫细胞的相互作用。其中一些相互作用是促肿瘤发生的(标记为红色)，而其他相互作用则会阻止癌症的进展(标记为蓝色)。缩写：CRC：colorectal cancer(结直肠癌);HCC：hepatocellular carcinoma(肝细胞癌);MDSCs：myeloid-derived suppressor cells(骨髓性抑制细胞);NKT：natural killer T cell(自然杀伤性T细胞)

  肠道菌群与免疫治疗的效果

  最近的研究表明，肠道菌群与免疫检查点抑制剂(ICIs )在胃肠道癌症中的疗效密切相关。例如，一项观察性研究发现，微生物群组成在免疫治疗的反应者和无反应者之间存在显著差异。特别是，产生短链脂肪酸的细菌，包括真杆菌、乳杆菌和链球菌，与ICIs反应呈正相关。此外，使用CRC小鼠模型，Mager等人发现假长双歧杆菌可以通过产生代谢物肌苷来调节ICIs的治疗效果。同样在黑色素瘤中，在Sivan等人的研究中，来自两个不同供应商的小鼠具有不同的微生物群组成，显示出不同的皮下肿瘤生长速度。通过分析其微生物，发现双歧杆菌可以提高免疫系统的抗肿瘤能力。与此同时，有关黑色素瘤患者的临床研究表明，接受抗PD-1治疗的应答者和非应答者之间的微生物群组成存在差异。在反应者中，肠道菌群多样性较高并且伴有Faecalibacterium的富集;而在无反应者中，肠道菌群多样性较低并且伴有Bacteroidales的富集。

  总而言之，目前的研究结果表明调节肠道菌群具有重要的临床意义，有助于我们在将来发现更安全、更有效的癌症治疗手段。

  Lau HCH, Zhang X, Yu J. Gut microbiota and immune alteration in cancer development: implication for immunotherapy. eGastroenterology 2023;1:e100007. doi: 10.1136/egastro-2023-100007https://egastroenterology.bmj.com/content/1/1/e100007