微生物衍生的生物制剂会影响我们的肠道健康和系统代谢

  微生物衍生的生物制剂(Microbial-derived biotics, MDB)是由食品相关微生物或经批准/工程改造的益生菌成分产生的功能性代谢物，它们受到了广泛的关注。这些多功能生物活性化合物不仅对人体无害，而且对人体健康和营养具有重要意义。

  多功能成分在预防、减轻和治疗某些疾病或失调方面具有一些很有前景的能力。这些天然生物活性物质参与免疫功能的调节、代谢失调的控制和信号通路的调节。这些生物活性物质对肠道微生物群(Gut Microbiota, GMB)的调节有影响。包括婴儿期和成年期饮食、分娩方式以及抗生素、抗菌剂或致癌物的使用在内的几个因素影响着这一复杂和动态的微生物种群。肠道微生物群(Gastrointestinal tract, GIT)沿线和整个肠道微生物群落的异质性是宿主特异性的，依赖于宿主基因组、营养和生活方式。由于从食物中获取营养,GMB在产生和调节代谢物方面具有基石作用。MDB包括范围广泛的分子，如从纤维和多酚发酵获得的代谢物，以及复杂的碳水化合物、脂质和蛋白质，以及由GMB -宿主相互作用产生的具有促进健康作用的内源性代谢物。例如，代谢物是益生菌微生物的结构成分、信号分子或代谢物，具有已知的化学结构，可以调节宿主特异性行为/代谢反应或与GMB活性相关的生理功能。代谢物的有益功能与一些信号和生化途径的表观遗传修饰(Epigenetic modifications)有关，这些途径导致宿主体内各种生理活动的改变，如免疫调节。后生物制剂(Postbiotics)也被定义为一些食品级微生物产生的非活菌或无微生物的可溶性生物活性物质，它们具有免疫调节、抗炎和抗菌等积极作用。介绍了由GMB产生的有益健康的生物活性代谢物——Pharmabiotics。

  近十年来，GMB作为一种新型生物防腐剂或对人体通路具有高特异性调节作用的新型药物样分子的来源，其作为抗生素的替代品的重要性已得到强调。分析元组学(Analytical meta-omics)的最新进展使我们能够了解微生物代谢物对宿主GMB活性和不同关键功能调节的影响。采用计算机筛选方法，从人GMB基因组测序分离物中鉴定潜在的细菌素产生者和簇。根据BAGEL3(细菌素基因组挖掘工具)获得的数据，从59个独特的GIT成员中鉴定出74个簇。此外，细菌溶菌素(bacteriolysins, >10 kDa class)是最常见的细菌素类别，其次是Lantibiotic和Sactipeptide。有趣的是，许多被鉴定出的细菌通常与细菌素的产生无关。转录组学驱动的脂质组学也被开发出来，以解决脂质代谢和GMB整合的复杂性。因此，预测了大肠杆菌定殖对脂质代谢(胆汁酸吸收和花生四烯酸代谢的改变)的影响，并建立了胰岛素抵抗和炎症的介质。研究人员使用基于基因测序、GC-MS和H - nmr的粪便代谢组学方法联合研究了化学性肝损伤与GMB及其代谢物之间的关系。MDB如细菌素，是热稳定的，核糖体合成的抗菌、非修饰或翻译后修饰的肽。这些抗菌肽的抑制活性是通过孔形成和诱导靶细胞膜的渗透、细胞内底物的渗漏、细胞内ATP的消耗、DNA、RNA和蛋白质合成的抑制或质子动力的不稳定来实现的，特别是针对病原体或与产生菌株密切相关的竞争细菌。

  EPS是微生物细胞壁上的一种多糖结构，对人体健康具有积极的生物学作用。考虑到肠道菌群所携带的糖酵解酶和某些肠道菌群合成的EPS的理化性质，这些潜在的益生元制剂(Prebiotic agents)可以被结肠菌群发酵。EPS似乎具有不同的功能，如与内脏免疫系统和肠道健康管理相互作用，以及改变肠道微生物群组成，细菌粘附到GIT上皮，和细菌与宿主相互作用。据报道，肠内EPS最重要的功能是维持GMB的多样性，并为GMB提供用于生产短链脂肪酸(Short Chain Fatty Acids, SCFAs)的营养来源。例如，来自Aspergillus cristatus 的EPS被GMB代谢为SCFAs。EPS还促进了SCFAs的产生，并增加了人肠道中不动杆菌(Acinetobacter)、阿里斯特氏菌(Alistipes)、Alloprevotella、 Howardella 和 Oxalobacter的丰度。

  据报道，短双歧杆菌Bifidobacterium breve UCC2003细胞表面EPS对宿主免疫反应的影响表明，EPS在产生菌株对酸和胆汁的抗性中起着突出作用，并通过降低啮齿柠檬酸杆菌(Citrobacter rodentium，作为肠道病原体)的定植水平参与病原体保护。其他如叶酸、γ-氨基丁酸(GABA)、短链脂肪酸和多不饱和脂肪酸(PUFAs)等MDB，随着生物数据和数据库的增加，以及对其解释的新算法的发展，使得数据挖掘的交叉验证成为可能，这些功能代谢物的未来应用前景受到了相当大的关注。

  Figure 1. Important effects of essential biotics on gut homeostasis and human health. (Derived from Sadeghi et al., 2023)

  References:

  Sadeghi, A., Ebrahimi, M., Kharazmi, M. S., & Jafari, S. M. (2023). Effects of microbial-derived biotics (meta/pharma/post-biotics) on the modulation of gut microbiome and metabolome; general aspects and emerging trends. Food Chemistry, 135478.