具有光动力治疗作用的工程化溶瘤菌可作为一种很有前途的肿瘤根除方法

  恶性黑色素瘤是最具侵袭性的恶性肿瘤之一，具有不可预测的演化。目前，仍难以通过常规治疗根除恶性黑色素瘤，其主要原因是恶性黑色素瘤细胞黏附低，手术期间容易发生血行性转移。此外，复杂的微环境，特别是缺氧微环境，会诱发肿瘤复发和耐药。然而，肿瘤缺氧区微环境为厌氧菌定殖提供了必要的条件。厌氧菌能在缺氧的微环境中与肿瘤细胞竞争营养物质，然后抑制肿瘤生长，并引起肿瘤细胞裂解。同时，细菌固有的促炎能力也能刺激邻近的免疫系统。厌氧菌的这些特性为利用活的溶瘤菌治疗恶性黑色素瘤提供了一种有前途的策略。

  一般地，理想的溶瘤菌应具有以下特点：靶向能力高、副作用小、兼容性强、敏感性高和稳定性好。最近的研究表明，与其他类型的细菌相比，梭状芽胞杆菌表现出最显著的溶瘤作用。梭状芽胞杆菌属于专性厌氧菌，只在实体瘤的缺氧或坏死区域繁殖，对正常组织的副作用很低。然而，梭状芽胞杆菌治疗黑色素瘤的局限性在于，在黑色素瘤周围富血管区高浓度的氧可以诱导梭状芽胞杆菌死亡，导致肿瘤边缘的溶瘤作用不完全。虽然梭状芽胞杆菌不能完全根除恶性黑色素瘤，但该菌溶瘤作用后的剩余区域具有较高的O2浓度，为光动力治疗(PDT)提供了良好的条件。与传统化疗相比，PDT的消溶效果更好，因为化疗通常只能对高增殖率的肿瘤细胞发挥作用。因此，结合活的溶瘤菌的溶瘤作用和光动力治疗的优势，有可能实现对恶性黑色素瘤的完全消溶。

  近期，来自新加坡国立大学和复旦大学的研究团队在《Advanced Science》杂志上发表了研究工作“Living Bacteria-Based Immuno-Photodynamic Therapy: Metabolic Labeling of Clostridium butyricum for Eradicating Malignant Melanoma”。在该研究工作中，研究人员们通过点击化学方法将细菌代谢底物D-丙氨酸(D-Ala)与聚集诱导发射(AIE)光敏剂TPApy偶联，制备了携带标记的代谢底物D-Ala-TPApy(如图所示)。研究人员选择AIE光敏剂是因为它可被设计成既能表现出明亮的荧光，又能表现出强的光敏性。当携带标记的代谢底物D-Ala-TPApy与溶瘤菌丁酸梭状芽胞杆菌孵育时，前者被后者代谢而产生的标记物TPApy可以被精确定量地掺入丁酸梭状芽胞杆菌体内(其肽聚糖层中)，从而获得目标工程化溶瘤菌。经瘤内注射后，工程化丁酸梭状芽胞杆菌可以消溶黑素瘤缺氧区域。随着对黑素瘤缺氧区持续消溶，氧分压逐渐升高，只能在厌氧环境生长的丁酸梭状芽胞杆菌逐渐死亡，并刺激肿瘤免疫微环境，增加免疫细胞浸润。由于肿瘤外周富含O2，适宜于丁酸梭状芽胞杆菌身上光敏剂标记物TPApy发挥光动力治疗作用。因此，通过免疫细胞作用以及光照下TPApy光动力作用产生的单线态分子氧(1O2)杀伤肿瘤作用，恶性黑色素瘤的外周区域残留可以被进一步清除。显著的体内黑素瘤消溶结果表明，工程化溶瘤菌为实体肿瘤的根除提供了一种很有前途的治疗方法。

  论文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202105807