灵芝：强力护心瑰宝

据报告，我国心血管疾病患病总人数已达 3.3 亿，患病情况不容乐观。但目前以西药为主的治疗手段往往会引发较为严重的不良反应和术后并发症。相较而言，天然植物药安全性高，寻找防治心血管疾病安全有效的中草药具有重要意义。

灵芝隶属担子菌纲多孔菌科灵芝属真菌，全球已知的多孔菌科约 250 种，中国超 100 种，分布在 29 个省市，其中赤芝和紫芝研究较为集中。《神农本草经》中灵芝被列为上品，赋予了扶本固正、滋补强壮、延年益寿之功效。《本草纲目》中记载“灵芝主治胸中结，益心气，补中，增智慧，不忘，久食轻身不老，延年神仙。现代医学的深入研究表明，灵芝不仅能够延缓动脉粥样硬化（AS）的进展，还具有降低血脂和血压等药理作用，显示出预防和治疗心血管疾病的潜力。

灵芝在心血管疾病基础研究中已取得显著进展，明确了其活性成分、作用靶点以及信号通路。灵芝含有灵芝多糖和三萜类等心血管活性成分，这些成分可通过多靶点对心血管系统进行调控。研究表明，灵芝三萜能够上调主动脉和小肠肝脏 X 受体表达，从而缓解高胆固醇血症；灵芝多糖则通过调节一氧化氮的合成与释放影响血管收缩功能。此外，灵芝还 能 调 控 多 条 与 心 血 管 疾 病 相 关 的 信 号 通 路 ， 如 TLR4/MyD88/NF-κB 通路 、eNOS/NO/cGMP 通路等。

临床研究也为灵芝在心血管疾病治疗中的应用提供了重要线索。目前已有一些临床研究表明灵芝在心血管疾病治疗上有积极表现，例如灵芝多糖干预组的患者在治疗 3 个月后，收缩压平均降低 7-10mmHg，舒张压平均降低约 3-5mmHg，灵芝调脂茶兼具降压与调节血脂作用，治疗组降压疗效总有效率达到了 92.7%。综上所述，对灵芝治疗心血管疾病机制的研究具有重要的科学意义和临床价值。本文综述了近年来灵芝在防治心血管疾病方面的作用机制，旨在促进灵芝相关机制的深入研究以及临床应用转化，为灵芝在心血管疾病防治领域的进一步开发提供理论支撑与实践指引。

1. 抗动脉粥样硬化

1.1抗氧化应激

AS 的早期主要表现为内皮功能障碍，其潜在机制与氧化应激及血管周围脂肪组织（PVAT）功能障碍相关。PVAT 质量的增加会升高活性氧（ROS）如过氧化氢（H2O2） 水平，导致氧化应激，还会促进低密度脂蛋白（LDL）转化为氧化低密度脂蛋白（ox-LDL） 及泡沫细胞形成，推进 AS 过程。

Wihastuti 等发现，灵芝多糖肽可降低 H2O2 水平，抑制由 H2O2 引起的氧化应激和 LDL 氧化过程中 ROS 的形成，减少 PVAT 厚度，降低泡沫细胞数量和 AS 斑块的宽度，同时增加循环内皮祖细胞（EPCs）数量并减少主动脉内膜中层的厚度。Hsu 等人通过体外实验证实灵芝三萜能够消减 H2O2 导致的细胞超氧化物积累，缓解 H2O2 诱发的细胞损伤及 AS 反应。Rahman 等研究发现，灵芝水提物能够促进大鼠肝细胞中 LDL 受体的表达，降低 LDL 胆固醇（LDL-C）、极低密度脂蛋白（VLDL-C）水平及 LDL 和高密度脂蛋白（HDL）比率。上述研究显示，灵芝作为一种天然抗氧化剂可减少早期影响 AS 形成的氧化自由基水平。与合成抗氧化剂相比，灵芝不仅能有效地抑制 AS 的发展，而且能够避免合成抗氧化剂可能带来的致癌等有害作用。因此，将其用于治疗 AS 是一种更安全有效的治疗策略。

1.2抗炎作用

AS 的重要诱因之一是慢性炎症。沉默 Toll 样受体 4（TLR4）可调节 TLR4/MyD88/NF-κB 通路抑制细胞炎症反应。TLR4/NF-κB 途径可上调凝集素样氧化低密度脂蛋白受体（LOX-1）的表达，后者在受到氧化修饰低密度脂蛋白（ox LDL）刺激后促进细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、血管细胞黏附分子 1（VCAM-1）的表达，另外，肿瘤坏死因子 α（TNF-α）也能诱导 ICAM-1 和 VCAM-1 的表达。杨燕燕等发现，灵芝多糖可明显抑制炎症因子 LOX-1、TNF-α 及 ICAM-1 的表达，减少单核细胞与血管内皮细胞的粘附，降低炎性损伤；此外，灵芝多糖干预后，TLR4、NF-κB、MyD88 等指标的表达均有不同程度的下降趋势，推测灵芝多糖对 TLR4 及其下游 MyD88 依赖性信号通路有一定程度的拮抗作用，可阻断 TLR4 介导的 TLR4/MyD88/NF-κB 通路。Li 等发现灵芝三萜和灵芝多糖可调节巨噬细胞极化并抑制巨噬细胞介导的炎症，从而促进泡沫细胞的凋亡，减缓 AS 斑块的进展。以上研究显示灵芝具有显著抗炎活性，其作用机制与促炎细胞因子及 TLR4/MyD88/NF-κB 通路相关。

1.3维持胆固醇平衡

高胆固醇血症是导致 AS 的独立危险因素。目前 AS 的临床治疗策略主要为降脂，相关基础研究的进展为调节胆固醇代谢提供了一些新的靶点，如过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）、法尼基衍生物 X 受体（FXR）和肝脏 X 受体（LXR）等。LXR 包括两个亚型：LXRα 和 LXRβ，其中 LXRα 主要在肝脏、脂肪、小肠和巨噬细胞中表达。研究发现灵芝三萜可以上调主动脉和小肠中 LXRα 表达，增加其下游与胆固醇逆向转运胆汁酸合成相关的靶基因的表达。上调 ATP 结合盒转运体 A1（ABCA 1）和 ATP 结合盒亚家族 G 成员 1（ABCG 1）的表达可以抑制巨噬细胞源性泡沫细胞形成，并促进胆固醇流出，从而减少泡沫细胞的数量。此外，血管钙化也是导致斑块不稳定的因素之一，Zheng 等发现灵芝孢子粉通过改善ABCA 1/G1 介导的巨噬细胞胆固醇流出，从而减少泡沫细胞的数量；并且通过灭活 Runt-相关转录因子-2（RUNX 2）介导的血管平滑肌细胞（VSMCs）骨生成来减轻 AS 和主动脉钙化。目前临床尚无有效治疗 AS 发展过程中血管钙化的方法，灵芝可能成为治疗 AS 和血管钙化的一种新的治疗策略。

综上所述，灵芝通过抗氧化应激、抗炎以及维持胆固醇平衡等机制，有效减轻了 AS 相关损伤。进一步的研究应评估灵芝是否影响血管平滑肌细胞的增殖和迁移、内皮细胞的增殖和斑块中的血管生成，以及其潜在的作用机制。同时，还需探究灵芝在 AS 发病机制中不同组分的最佳剂量、不同时间效应以及更深入的分子机制有益作用，作用机制示意图见图 1， 本文图示皆由 Figdraw 软件绘制。

图1 灵芝治疗AS 的作用机制

2. 降血脂

高脂血症作为一种由血脂代谢紊乱引起的慢性疾病，是心肌梗死和 AS 等心血管疾病的风险因素。丙二醛（MDA）作为脂类过氧化的产物之一，是衡量机体氧化损伤的重要指标，Liang 等认为灵芝多糖可通过降低血清和小肠中 MDA 的含量、增强抗氧化酶系统以及抑制脂质过氧化反应和细胞凋亡来发挥降血脂作用。

核因子-κB（NF-κB）炎症信号通路的激活会促进 ROS 释放引发氧化应激，是血脂异常的关键因素之一。受诱导物刺激后，Nrf2 转录因子与 Keap1 分解进而激活下游抗氧化基因转录。在胆固醇的逆转运过程中，转运蛋白 ABCA1 有助于促进胆固醇向载脂蛋白 A1 和 HDL 外排。Wang 等的研究发现灵芝多糖可以激活 Nrf2-Keap1，抑制 NF-κB 信号通路，改善氧化应激和炎症反应，同时通过 ABCA1/ABCG1 信号转导促进胆固醇逆转运，发挥降脂作用。

2 型糖尿病可引起肠道细菌特征和菌群结构的变化，减少短链脂肪酸（SCFAs），遏制有益菌产生并增加脂多糖等内毒素分泌。吴睿婷等[18]发现黑灵芝多糖可被肠道菌群利用， 降低肠道微生物中的特征菌并增加部分产酸菌的含量，从而促进产酸菌分泌 SCFAs，调控糖尿病大鼠的血糖血脂。总之，灵芝具有良好的降血脂作用，其作用机制涉及改善氧化应激、炎症反应和调节肠道菌群，作用机制示意图见图 2。

图2 灵芝降血脂的作用机制

3. 降血压

高血压是导致心血管疾病死亡的重要因素。在高血压状态下，过高的 LDL 进入内皮细胞后，会刺激内皮细胞产生 ROS，从而灭活一氧化氮（NO）并抑制 NO 合成酶（NOS） 活性。同时内皮素-1（ET-1）过度合成和释放，导致持续的缩血管效应。赵东生等发现灵芝三萜可促进 NOS 基因表达，增加 NOS 和 NO 的含量与活性，降低 ET-1 水平；同时调控 HDL 的基因表达，增加 HDL 的水平，减少 LDL 的堆积，加速胆固醇代谢，减少氧化应激发生，阻止内皮功能障碍的发展，使血压保持平衡。

eNOS 是 Ca+依赖性 NOS，主要存在于血管内皮细胞中，磷酸化后诱导产生大量 NO， 可激活一氧化氮（NO）/可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）/环磷酸鸟苷（cGMP）信号通路，增加Ca2+浓度，抑制血管平滑肌细胞的血管收缩功能。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（AngII）可与血管紧张素 I 型受体结合激活 NADPH 氧化酶（NOx），上调 NOx 的表达，产生大量 ROS。伍强通过液态发酵培养灵芝菌丝体，从中分离筛选得到血管紧张素转化酶抑制肽（ACEIP）。通过基因芯片实验和细胞实验证实，灵芝菌丝中含量最高、血管紧张素转化酶（ACE）抑制活性最强的 ACEIP 亚型 为 SYP ， 发现其 通过 激活 eNOS/NO/cGMP 通路 ， 抑制 AngⅡ/NOX2/ROS 旁路发挥降血压功效。以上研究支持了灵芝作为高血压治疗的补充药物的假设，其降血压作用可能与改善氧化应激、内皮功能、胆固醇代谢以及调节 eNOS/NO/cGMP通路有关。

4. 防治心肌损伤

心血管系统是机体中对缺血缺氧最敏感的的器官之一。缺血再灌注后，ROS 上调会引发心脏组织损伤。同时，在缺血/再灌的心肌细胞中，通常会出现一系列由钙超载和线粒体损伤引起的细胞病理生理改变。毛慧慧等人的研究表明，灵芝多糖肽可通过降低细胞内自由基含量、减轻细胞内钙超负荷以及缓解线粒体损伤等机制，使心肌细胞免受缺氧复氧造成的损伤。Kirar 等发现，灵芝乙醇提取物能够在缺氧条件下维持心肌细胞氧化还原平衡，发挥心脏保护功效。Lasukova 等也证实了灵芝提取物具有抗氧化特性，能够减轻心肌的再灌注挛缩。

除了缺血再灌注损伤外，药物或机体其他病变也可能诱发心肌损伤。抗肿瘤常用的蒽环类药物具有心脏毒性，会加速心肌细胞凋亡。徐繁等人发现，蒽环类药物阿霉素能够抑制心肌酶指标超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）及过氧化氢酶（CAT）的活性，说明阿霉素损伤心肌的机制可能涉及氧化应激；而灵芝多糖则可清除体内氧自由基，减少促炎因子的产生，并通过调控 Bcl、caspase 家族蛋白来减轻蒽环类药物所引起的心肌细胞凋亡。Ramadan 等指出 Bcl-2 和 Bax 是调控细胞凋亡的关键指标；程子安的研究发现，破壁灵芝孢子粉可有效降低肿瘤坏死因子 α（TNF-α）、白介素 6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）三种炎症因子的含量，同时干预 Bcl-2 和 Bax 蛋白的表达，减少心肌细胞凋亡，从而保护心肌细胞免受损伤。

线粒体在心肌能量稳态中发挥关键作用，其功能下降是异丙肾上腺素（ISO）心脏毒性的重要病理事件，其中线粒体通透性转换孔（mPTP）过度开放会损害线粒体膜电位。Sudheesh 等人发现，灵芝子实体提取物通过改善氧化应激、提高线粒体膜电位的方式来保护 ISO 所致的心肌损伤。Li 等人发现，黑灵芝多糖能够通过维持氧化还原状态、调控Bcl-2 家族和开放 mPTP 来抑制线粒体凋亡信号转导通路，从而改善线粒体的结构和功能， 减轻阿霉素诱导的小鼠心脏毒性。总之，灵芝可以通过抗氧化应激、抑制钙超载、减少心肌细胞凋亡及调节线粒体功能来改善心肌损伤。

5. 其他心脏保护作用

近年来，灵芝在心血管疾病防治领域的研究日益深入。除已提及的功能外，灵芝还可干预心功能不全、心力衰竭、心肌缺血和心肌肥大等心功能疾病。灵芝治疗心功能不全的机制可能与沉默信息调节因子 1（SIRT 1）相关，SIRT 1 是一种调控多种生物学过程（包括凋亡、炎症、自噬和衰老）的组蛋白去乙酰化酶；Xu 等的研究表明灵芝多糖可通过激活SIRT1，调节炎症反应、细胞凋亡与增殖，保护败血症诱导的心功能不全；Liu 等观察到灵芝孢子提取物通过调节肠道菌群减轻了大鼠因氧化三甲胺引起的心功能不全。灵芝干预心力衰竭的药效已得到初步证实，朱娇玉等指出，灵芝多糖能够降低 p38 丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）信号的激活水平，改善心力衰竭大鼠心功能、抑制心肌纤维化、改善心肌能量代谢。灵芝在治疗心肌缺血方面也表现出较好的优势，李晶等发现，灵芝三萜可调节氧化应激改善大鼠心肌缺血情况，减少血清黏着班激酶（FAK）抑制心肌凋亡，并经整合素信号通路减少心肌梗死，进而达到保护心肌作用。最新的研究指出，灵芝亦可改善心肌肥大，ZHEN等发现灵芝多糖通过下调肥大和纤维化的关键基因来抑制心肌肥大，并通过激活 PPARγ/PGC-1α 途径来减轻压力超负荷诱导的病理性心肌肥大。放射治疗（RT）引发的过量 ROS 可诱发心脏病；Dai 等开发的灵芝孢子油纳米递药系统（GLSO@P188/PEG400） 可以更高效地防护辐射可能引起的心功能障碍、心肌纤维化等不良影响。总而言之，灵芝展现出显著的心脏保护效果，其机制可能涉及抗氧化应激、抗炎作用、抑制细胞凋亡、线粒体功能调节及肠道菌群调节等多种途径。

6. 临床应用

临床实践表明灵芝对心血管疾病具有一定的改善作用。Gao等在 160 例冠心病患者中开展双盲、随机、安慰剂对照研究，治疗组服用灵芝多糖，对照组服用安慰剂，治疗 12 周后，与对照组（17.2%−24.7%）相比，治疗组主要症状（胸痛、心悸、心绞痛和呼吸急促） 的改善百分比（31.6%−54.7%）显著更高；平均血压从 142.5/96.4 mmHg 降至 135.1/92.8 mmHg，对照组血压无显著降低，且实验组血清 TC 显着降低，对照组无此变化。邹静等将 188 例高血压合并高脂血症痰湿壅盛型患者随机分为两组，治疗组 96 例服用灵芝调脂茶，对照组92 例服用蒲参胶囊。结果显示，治疗组降压疗效总有效率（92.7%）明显高于对照组（79.3%），且两组患者治疗后血浆 TC、TG、LDL-C、HDL-C 水平较本组治疗前均有所改善。Chu 等进行了一项随机、双盲、交叉研究，治疗周期 12 周，分别接受灵芝治疗和安慰剂治疗，（每日两次，1.44g/天，以干灵芝质量计），结果显示灵芝治疗 4 周后 LDL-C 有降低的趋势，安慰剂组则呈增加趋势。综上，灵芝在心血管疾病的临床应用中显示出一定潜力，但仍需要更多大规模、多中心的临床研究来进一步验证其效果和安全性，以及明确其最佳的使用剂量和使用方法等。

灵芝在心血管疾病防治方面意义重大。在抗动脉粥样硬化中，它通过抗氧化应激减少氧化自由基水平，抗炎调节 TLR4/MyD88/NF-κB 通路，以及维持胆固醇平衡，如灵芝三萜调节 LXRα 表达来影响胆固醇代谢。降血脂方面，灵芝多糖可激活 Nrf2-Keap1 抑制 NF-κB 信号通路、通过 ABCA1/ABCG1 信号转导促进胆固醇逆转运。降血压时，灵芝三萜促进 NOS 基因表达、调控 HDL 基因表达。在心肌损伤保护上，灵芝各成分通过抗氧化、抑制钙超载、调节线粒体功能等发挥作用。在心血管疾病治疗中，灵芝药理作用机制相互调节、配合，如在抗氧化应激方面，多种灵芝成分都能有效地降低氧化自由基的水平；在抗炎过程中，灵芝的成分对相关炎症通路的调节相互配合，从而有效地抑制炎症反应。与传统西药治疗手段相比，作为我国优质天然药物，灵芝展现出广阔的应用前景，其不仅是保健品，更能够作为治疗心血管疾病的有效药品，为心血管疾病的防治提供强有力战略支撑，在未来的医疗领域中有望成为心血管疾病治疗的新亮点。