羊肚菌多糖：非酒精性脂肪肝病治疗的新希望

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是全球范围内最常见的慢性肝病之一，其发病率逐年上升^[1]，严重威胁人类健康。当前 NAFLD 的发病机制尚未完全阐明，研究发现关键起因是脂质在肝细胞内的积累。近年来，AMPK（AMP激活蛋白激酶）和 Sirt1（沉默信息调节因子1）信号通路在调节脂质代谢和能量平衡中的作用引起了广泛关注。AMPK 和 Sirt1 通过相互激活，能够抑制脂肪生成并促进脂肪酸的β-氧化，从而减少肝细胞内的脂质积累^[2,3]。

 

食用菌多糖因其多种潜在的药理活性而被广泛研究，尤其是在调节脂质代谢、抗炎和抗氧化方面^[4,5]。羊肚菌（Morchella esculenta）是一种经济价值较高的食用菌，其多糖成分已被证明具有抗动脉粥样硬化的作用^[6]。然而，关于羊肚菌多糖在 NAFLD 中的保护作用及其机制尚未有深入研究。最近，中国科学技术大学段亚军教授团队在《International Journal of Biological Macromolecules》上发表题为“Hepatoprotective effects of polysaccharide from Morchella esculenta are associated with activation of the AMPK/Sirt1 signaling pathway in mice with NAFLD”的研究论文，探讨了羊肚菌多糖（ Morchella esculenta polysaccharide, MCP）在 NAFLD 中的潜在治疗作用及其分子机制^[7]。

 

MCP 显著改善高脂饮食（HFD）诱导的肝脂肪变性

MCP 显著降低了 HFD 喂养小鼠的血清和肝脏中的甘油三酯（TG）、胆固醇（TC）和游离脂肪酸（FFA）水平，减少了肝脏中的脂质积累，并改善了肝脏的病理学特征（图1）。

 

图1 MCP减弱HFD诱导的高脂血症和肝脏中的脂质积累

 

MCP 通过激活 AMPK/Sirt1 信号通路抑制脂质积累

MCP 显著抑制了脂肪生成相关基因（如 FASN 和 ACC1）的表达，并上调了脂肪酸β-氧化相关基因（如 PPARα）的表达（图2）。这些基因的作用与 AMPK/Sirt1 信号通路的激活密切相关。

 

图2 MCP处理可激活AMPK/Sirt1通路

 

MCP 可以改善蛋氨酸胆碱缺乏饮食喂养（MCD） 诱导的非酒精性脂肪肝炎（NASH） 和肝纤维化

通过油红O染色、H&E染色和天狼星红染色评估肝脏脂肪变性、炎症和纤维化程度。MCP 显著降低了 MCD 喂养小鼠的肝脏炎症和纤维化程度，减少了氧化应激和肝细胞凋亡（图3，图4）。通过蛋白质印迹和qRT-PCR评估，在MCD饮食喂养的小鼠中，MCP治疗显著降低了纤维化标志物 α-平滑肌肌动蛋白 (α-SMA) 和I型胶原 α1 (CoL1a1) 表达，同时降低了血清促炎细胞因子如IL-6和TNF-α 的水平（图5）。

 

图3 MCP减轻MCD处理的小鼠的肝脏脂肪变性和损伤

图4 MCP改善了MCD处理的小鼠的肝脏组织形态学

图5 MCP减轻MCD饮食诱导的小鼠纤维化和炎症

 

MCP抑制MCD诱导的氧化应激和细胞凋亡

DHE染色显示，MCP处理的MCD诱导的小鼠肝脏ROS水平，因抗氧化酶（如SOD1和SOD2）的表达增强而受到抑制。进一步通过TUNEL测定证实了MCP可以防止MCD诱导的肝细胞凋亡，同时通过抑制Caspase 3途径并上调Bcl-2表达，提高肝细胞存活率（图6）。

 

图6 MCP抑制饲喂MCD饮食的小鼠的肝脏氧化应激和肝细胞凋亡

 

MCP激活AMPK途径增强 β-氧化

为了阐明MCP改善脂质积累和肝损伤的原因，我们研究了PPARα 和AMPK/Sirt1蛋白通路在肝脏的表达情况。与对照组相比，MCD喂养的小鼠PPARα、Sirt1表达和AMPK活性降低，导致脂肪酸 β-氧化减少和TG储存增强。MCP治疗显著逆转了这一情况（图7）。

 

图7 MCP上调PPARα 参与FA β-氧化的表达并激活AMPK/Sirt1信号通路

 

MCP通过激活AMPK/ Sirt1信号抑制肝细胞脂质积累

在 AML12 肝细胞中，MCP 通过激活 AMPK/Sirt1 信号通路显著减少了脂质积累，而 AMPK 和 Sirt1 抑制剂则逆转了这一效应（图8）。

 

图8 MCP通过激活AMPK/Sirt1信号抑制AML12脂质积累

 

综上所述，本研究首次揭示了羊肚菌多糖（MCP）通过 AMPK/Sirt1 信号通路改善 NAFLD 的分子机制，具有重要的科学意义和应用价值，为 MCP 作为功能性食品或药物用于 NAFLD 的治疗提供了理论依据。然而，尽管 MCP 在动物模型中表现出显著的效果，但其在人体中的安全性和有效性仍需进一步验证。总的来说，这项研究为开发基于天然产物的 NAFLD 治疗策略提供了新的思路，也为羊肚菌多糖在功能性食品和药物中的应用开辟了新的方向。

 

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参考文献

[1] Z.M. Younossi, A.B. Koenig, D. Abdelatif, Y. Fazel, L. Henry, M. Wymer, Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes, Hepatology 64 (2016) 73–84.

[2] C. Canto´, Z. Gerhart-Hines, J.N. Feige, M. Lagouge, L. Noriega, J.C. Milne, et al. AMPK regulates energy expenditure by modulating NAD+ metabolism and SIRT1 activity, Nature 458 (2009) 1056–1060.

[3] A. Purushotham, T.T. Schug, Q. Xu, S. Surapureddi, X. Guo, X. Li, Hepatocytespeciffcdeletion of SIRT1 alters fatty acid metabolism and results in hepatic steatosis and inffammation, Cell Metab. 9 (2009) 327–338.

[4] Q. Wang, F. Wang, Z. Xu, Z. Ding, Bioactive mushroom polysaccharides: a review on monosaccharide composition, biosynthesis and regulation, Molecules 22 (2017).

[5] J. Chen, J. Liu, C. Yan, C. Zhang, W. Pan, W. Zhang, et al. Sarcodon aspratus polysaccharides ameliorated obesity-induced metabolic disorders and modulated gut microbiota dysbiosis in mice fed a high-fat diet, Food Funct. 11 (2020) 2588–2602.

[6] D. Wang, Z. Yin, L. Ma, L. Han, Y. Chen, W. Pan, et al. Polysaccharide MCP extracted from Morchella esculenta reduces atherosclerosis in LDLR-deffcient mice, Food Funct. 12 (2021) 4842–4854.

[7] D. Wang, M. Zhang, Y. Zhang, Z. Yin, S. Zhang, Z. Zhao, Y. Duan. Hepatoprotective effects of polysaccharide from Morchella esculenta are associated with activation of the AMPK/Sirt1 signaling pathway in mice with NAFLD. Int J Biol Macromol. 28(2025)140444.

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文献链接：https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.140444