诺如病毒疫苗开发

　　急性胃肠炎是全球第二大传染病。诺如病毒是与近五分之一的急性胃肠炎病例相关的关键病原体，占全球腹泻病的18%，对高收入国家和低收入国家都有影响。诺如病毒每年在全世界造成约20万人死亡，其中7万多例死亡发生在发展中国家的儿童中。此外，诺如病毒导致了美国58%的食源性疾病，每年造成约20亿美元的生产力损失。诺如病毒属于杯状病毒科，是无包膜的单链RNA病毒。2019年，诺如病毒的分类进行了更新，有10个基因群(GI-GX)和48个基因型。几十年来，诺如病毒(GII.4)变异株一直是全球主要毒株，但最近的研究报告了GII.17变异株的出现，导致急性胃肠炎的爆发显着增加。肠上皮上组织血型抗原(HBGA)的存在对于人类诺如病毒感染至关重要，并且引起暴发感染的GII.17诺如病毒已被证明具有广泛的HBGA易感性。此外，已发现肠道微生物群在诺如病毒感染中发挥作用，对人类和小鼠诺如病毒具有促病毒和抗病毒作用。

　　近年来，使用细胞系的体外试验、动物和人类的体内临床试验以及在离体人肠肠(HIE)培养物中成功培养人诺如病毒有所增加。了解微生物群的潜在促进或抑制作用、益生菌的应用和疫苗开发在诺如病毒感染中仍然是一个积极关注的领域。进一步了解微生物群在诺如病毒感染中的作用可以深入了解人类诺如病毒的发病机制，并有助于制定抗病毒策略。因此，本综述的目的是调查和更新诺如病毒对肠道菌群谱的影响、微生物群在诺如病毒感染中的作用、益生菌在诺如病毒感染中的应用、人类诺如病毒疫苗的开发。

　　由于流行的诺如病毒株具有广泛的遗传和抗原多样性，诺如病毒疫苗的开发一直具有挑战性。此外，用于疫苗评估的培养系统、动物模型和免疫标志物也存在局限性。近年来，已经探索了几种开发诺如病毒疫苗的方法。这些疫苗平台包括病毒样颗粒(VLP、P颗粒和基于腺病毒载体的疫苗)。诺如病毒VLP已在大肠杆菌中表达，酵母和植物。这些疫苗诱导的免疫反应往往是基因型特异性的，需要在疫苗配方中使用多种基因型。大多数候选疫苗处于临床前阶段，其中一些已经在临床试验中报告。从https://clinicaltrials.gov/检索临床试验注册。来自武田、Vaxart、中国国家疫苗血清研究所(NVSI)、安徽智飞龙康生物制药和ICON遗传学有限公司的五种候选疫苗已在1期或2期临床试验中进行了研究，大多数研究已经完成，部分报告了安全性和有效性结果。武田的疫苗含有来自GI.1和GII.4菌株的两种病毒样颗粒，是研究最广泛的疫苗。几项1期临床试验已经证明该疫苗耐受性良好，并在健康成年人中诱导强大的免疫反应。随后的2期临床试验进一步证实了该疫苗在6个月大至60岁以上的参与者中的疗效，一项研究甚至显示出对所有类型的诺如病毒急性胃肠炎的显着疗效，表明具有跨基因型保护作用[1]。

　　[1] Bai G.H., Tsai M.C., Lin S.C., et al. Unraveling the interplay between norovirus infection, gut microbiota, and novel antiviral approaches: a comprehensive review [J]. Front Microbiol, 2023. 14: 1212582