上皮缺氧维持对白色念珠菌的定植抗性

美国加利福尼亚大学Baumler教授霍在Cell Host & Microbe发表研究：上皮缺氧维持对白色念珠菌的定植抗性。

研究亮点：① 白色念珠菌需要氧气来分解小鼠体内的山梨糖醇。② 大肠杆菌消耗氧气来限制抗生素导致的白色念珠菌的繁殖。③ 抗生素消耗梭菌破坏厌氧作用，促进念珠菌生长。④5-ASA可以恢复上皮缺氧，抑制抗生素导致的白色念珠菌生长。

研究背景：人类肠道是一个大型微生物群落组成的微生态，肠道菌群主要由梭菌和拟杆菌门细菌组成。真菌是肠道菌群中的少数物种，其中包括大约60%的人体内的机会性病原体白色念珠菌。在稳态期间，肠道自身的定殖抗性会限制白色念珠菌在大肠中的生长，导致粪便中机会菌的丰度较低。然而，肠道微生物群的破坏，特别是通过施用具有厌氧活性的广谱抗生素，会消除定植抗性，并导致白色念珠菌在肠道中占主导地位。完整的微生物群在防止白色念珠菌在胃肠道扩张中的重要性可以在小鼠中建模。抗生素治疗会耗尽微生物衍生的短链脂肪酸，增加碳水化合物和糖醇的水平，这与小鼠胃肠道白色念珠菌定植增加有关。碳水化合物和糖醇在体外促进白色念珠菌的生长，但在未使用抗生素的小鼠中，梭状芽孢杆菌会将其从肠道内容物中消耗掉梭状芽孢杆菌也是短链脂肪酸丁酸盐的主要生产者，在体外抑制白色念珠菌的生长。在啮齿类动物模型中，抗生素诱导的梭状芽孢杆菌种类的减少与对白色念珠菌的定植抗性降低相关，即抗生素介导的梭状芽孢杆菌的消耗为白色念珠菌在肠道中的统治铺平了道路。

研究特色：抗生素治疗促进肠道白色念珠菌的生长，但驱动这种机会性致病真菌扩张的机制仍然不完全清楚。作者团队确定氧气是抗生素后白色念珠菌扩张所需的资源。白色念珠菌在无菌生物小鼠的盲肠中消耗单糖，但在体外需要氧气才能在这些资源上生长，这表明厌氧是限制肠道生长的潜在因素。梭状芽孢杆菌通过产生丁酸盐来限制大肠内的氧气可用性，丁酸盐激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPAR-g)信号以维持上皮缺氧。链霉素处理使梭菌衍生的丁酸盐减少以增加上皮氧合，但PPAR-g激动剂5-氨基水杨酸(5-ASA)在功能上取代梭菌恢复上皮缺氧和对白色念珠菌的定植抗性。此外，益生菌大肠杆菌需要氧气呼吸来防止抗生素后白色念珠菌的繁殖，进一步支持氧气在定植抗性中的作用。作者得出结论，有限的氧气获取维持了对白色念珠菌的定植抗性。

口服抗生素是治疗许多严重疾病的必要治疗手段，但随之而来的肠道菌群紊乱和机会型致病菌爆发引起的感染是目前抗生素使用面临的巨大挑战。本研究的发现为治疗抗生素引发的后遗症提供了新的治疗方向。

参考来源：Savage, et al. Epithelial hypoxia maintains colonization resistance against Candida albicans [J]. 2024, Cell Host & Microbe, 32, 1-11.