2024年5月，GoogleDeepMind与IsomorphicLabs的研究团队共同推出了生物预测学模型AlphaFold3。与现有的预测工具相比，AlphaFold3在蛋白质结构方面预测的准确性显著提升，证明了在单个统一的深度学习框架内能够在统一框架准确预测多种生物分子（配体、离子、核酸及修饰残基）的结构。相关研究成果已发表在《Nature》期刊上。

AlphaFold3在生物复合分子结构预测中的应用

AlphaFold3是在AlphaFold2的基础上发展而来，采用了Pairformer模块来替代AlphaFold2中的Evoformer，从而减少了多序列比对（MSA）的处理需求。该模型通过扩散模型的应用，能够准确预测DNA、RNA、蛋白质及小分子的结构，有效预测蛋白质与其他分子之间的相互作用，包括蛋白质-蛋白质、蛋白质-核酸以及抗体-蛋白质的结构，以及预测翻译后修饰和离子对生物分子系统结构的影响，从而在原子水平上精确分析这些分子系统的构象变化。

图1：a，b，使用AlphaFold3预测的示例结构。a，细菌CRP/FNR家族转录调节因子蛋白与DNA和cGMP结合；b，人冠状病毒OC43刺突蛋白；c,AlphaFold3在PoseBusters上、最新PDB评估集及CASP15RNA上的性能表现^[1]。

AlphaFold3的预测准确性

研究发现，使用AlphaFold3进行蛋白质结构预测的结果与通过实验获得的结构模型高度一致,也可以准确预测共价修饰。

研发团队指出，尽管RoseTTAFoldAll-Atom在核酸预测方面的准确性略低于RoseTTAFold2NA，但在蛋白质-核酸复合物和RNA结构的预测准确性上，AlphaFold3表现优于RoseTTAFold2NA。

图2：AIChemy_RNA、RoseTTAFold2NA和AlphaFold3对CASP15RNA的预测准确性^[1]。

现存局限性

然而，研发团队也指出，AlphaFold3仍存在一些局限性，包括立体化学、幻觉、动力学和准确性等方面。

立体化学：模型输出可能出现违规情况，并在预测中产生重叠原子。

幻觉：在无序区域，模型可能引入虚假结构。

动力学：AlphaFold3通常预测的是PDB中观察到的静态结构，而非生物分子在溶液中的动态行为。

准确性：对于某些特定模型的建模，AlphaFold3的准确性仍需提升，需进行大量预测并进行排名。

相信在未来，AlphaFold3将通过深度学习的进步以及实验获得的大量数据，不断优化，提升性能。

此外，开发团队在文章里公布了训练和评估的所有数据及其代码，相关从业人员可以使用AlphaFold3的大多数功能，预测蛋白结构。2024年8月，MohammadHajizadeh等^[2]利用AlphaFold3模拟花生斑驳病毒（PeMoV）的单个基因的氨基酸序列以及基因组合。

图3：PeMoV基因组中编码的P3和P3N-PIPO蛋白的AlphaFold3模型^[2]。

总结

AlphaFold3的发布标志着所有分子结构都可以通过预测，不仅能够揭示复杂生物过程中的关键机制，还将为医学药物和创新疗法的开发提供重要的理论依据和技术手段，从而在生物学领域以及医学领域带来突破性的进展。

参考文献：

[1] Abramson J ,Adler J ,Dunger J , et al.Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3.[J].Nature,2024,630(8016):493-500.

[2] Hajizadeh M, Ben Mansour K, Gibbs A J. A Genetic Study of Spillovers in the Bean Common Mosaic Subgroup of Potyviruses[J]. Viruses, 2024, 16(9): 1351.