当前位置:

首页

>

致病菌

>

流行资讯

>

《Nature》饥饿神经元与肥胖、糖尿病恶化有关

《Nature》饥饿神经元与肥胖、糖尿病恶化有关

转载
来源:生物通
2024-09-26 08:58:18
1次浏览
分享:
收藏
核心提示:研究下丘脑的ECM变化揭示了胰岛素抵抗背后的机制,为肥胖和代谢性疾病的治疗提供了新的见解。

研究下丘脑的ECM变化揭示了胰岛素抵抗背后的机制,为肥胖和代谢性疾病的治疗提供了新的见解。

image.png

科学家们最近在《Nature》杂志上发表了一篇研究,他们发现了一种新的机制,解释了为什么有些人会因为新陈代谢紊乱而变得肥胖。研究的重点是大脑中一个叫做下丘脑的部分,这个部分控制着我们的饥饿感和。

研究人员揭示了下丘脑炎症驱动周围神经元网(PNNs)纤维化重塑的新机制,PNNs是下丘脑弓状核(ARC)的一种特殊的细胞外基质(ECM),可诱导代谢功能障碍。

当你的血糖升高时,你的胰腺会释放胰岛素,这是一种激素,它能帮助细胞吸收血糖。胰岛素然后到达下丘脑,下丘脑会告诉我们什么时候停止吃东西。但是,如果胰岛素不能正常工作,我们可能会继续吃,吃得太多,最终体重增加。

研究者们发现,下丘脑中的一些特殊结构,叫做PNNs,它们是由蛋白质和糖组成的网络,有时候会变厚,阻止胰岛素到达控制饥饿的ARC神经元。这种变厚的过程叫做纤维化,它会导致新陈代谢问题,比如肥胖。

外基质是组织功能所必需的动态结构。然而,病理改变可导致ECM纤维化增加,其形式是围绕下丘脑ARC内agouti相关蛋白(AgRP)释放神经元的神经周围网。纤维化的堆积阻止了胰岛素的活性。研究报告称,胰岛素抵抗会导致代谢疾病,如肥胖和胰岛素非依赖型糖尿病。

本研究探讨了ARC细胞外基质在肥胖等代谢性疾病中的重塑。

研究人员给小鼠喂食常规食物或高脂肪、高糖(HFHS)食物。他们使用HFHS饮食诱导小鼠患糖尿病。他们监测了血糖,并让小鼠的血糖值保持稳定,以便进行进一步的实验。

研究人员通过免疫组化来研究神经炎症是否会导致下丘脑AgRP神经元周围形成网状结构。小鼠立体定向注射诱导和抑制下丘脑炎症。紫藤凝集素(WFA)染色标记HFHS喂养小鼠ECM的神经网。

研究人员破坏了AgRP神经元中的胰岛素受体,以了解神经纤维化和代谢功能障碍之间的因果关系。为了确定肥胖是否会促进胰岛素抵抗,研究人员使用了异硫氰酸胰岛素荧光素(FITC),并测量了它在下丘脑神经元中的进入和信号传导。代谢测量包括空腹血糖或血浆胰岛素和脂肪。

研究人员调查了下丘脑的炎症是否促进了周围神经网的发育及其神经元ECM中的纤维化积聚。为此,他们使用了表达肿瘤坏死因子-α (TNF-α)和肿瘤生长因子-β (TGF-β)受体的腺相关病毒(AAV)。TNF-α增加炎症,而TGF-β具有抗炎作用。受体将与它们的蛋白质结合,人为地增加它们的表达。研究人员将这些aav与软骨素酶ABC(一种溶解神经周围网的酶)共同施用。

膜片钳电生理实验评估胰岛素与PNN的相互作用。研究人员对小鼠样本进行基因分型,以量化瘦小鼠和肥胖小鼠下丘脑中基底ECM中的基因表达。为了探索其治疗潜力,氟胺是一种阻止硫酸软骨素合成的药物,经鼻给药并注射到小鼠脑脊液中10天。

在肥胖小鼠中,ECM在ARC神经元周围以神经网的形式积累。神经周围网一旦在这些“饥饿神经元”周围形成,就会促进它们的成熟。下丘脑弓状核中的这些成熟神经元释放AgRP,这是导致ECM纤维化的神经肽。肥胖大鼠、HFHS喂养的小鼠和转基因代谢疾病模型显示AgRP神经元周围神经网的形成增加。

纤维化网降低弓状核中的胰岛素水平,抑制胰岛素受体的信号活动。胰岛素功能的降低增加了释放agrp的饥饿神经元的放电。然而,在使用酶分解神经网后,胰岛素水平恢复了。分解也增加了钾离子浓度。结果,AgRP神经元放电减少。恢复胰岛素水平还能改善葡萄糖代谢,减轻体重。

饥饿神经元周围的纤维化网下调了AgRP神经元中编码胰岛素受体的基因的表达。这一发现表明,神经元周围纤维化的ECM重塑通过增加胰岛素抵抗或降低胰岛素活性来损害代谢功能。然而,肥胖小鼠的结果表明,神经网并不影响瘦素的活动,瘦素是一种调节体重的激素。

肥胖增加炎性TNF-α水平,降低抗炎性TGF-β表达。体重增加也会降低金属蛋白酶的表达。金属蛋白酶是一种能够消化饥饿神经元周围纤维化网的酶。使用AAV抑制下丘脑炎症可改善金属蛋白酶的表达。

氟胺恢复了下丘脑神经元的胰岛素敏感性和正常的ECM形成。随后,体重减轻,代谢功能改善。研究结果表明,降低下丘脑炎症和防止ECM纤维化的药物可以通过改善胰岛素和金属蛋白酶的功能来改善代谢。

基于这些发现,下丘脑的ECM重塑可能导致代谢性疾病。能够破坏AgRP神经元周围形成的神经网络的药物和酶可以通过提高胰岛素活性来改善新陈代谢和减轻体重。


参考文献

Pathogenic hypothalamic extracellular matrix promotes metabolic disease

  • 上一篇:Nature证实了长期以来的怀疑:癌细胞利用脂质来躲避免疫系统
  • 下一篇:柳叶刀子刊:哈佛大学发现,这些食品,每一口都可能损害心脏
网站声明

1、凡本网所有原始/编译文章及图片、图表的版权均属微生物安全与健康网所有,未经授权,禁止转载,如需转载,请联系取得授权后转载。

2、 凡本网未注明"信息来源:(微生物安全与健康网)"的信息,均来源于网络,转载的目的在于传递更多的信息,仅供网友学习参考使用并不代表本网同意观点和对真实性负责,著作权及版权归原作者所有,转载无意侵犯版权,如有侵权,请速来函告知,我们将尽快处理。

3、转载请注明:文章转载自www.mbiosh.com

联系方式:020-87680942

评论
全部评论
热门资讯