《科学》：诺奖得主开发全新mRNA疫苗，有望预防致命细菌感染

近年来，mRNA疫苗已经成为人类对抗疾病的全新工具。在COVID-19疫情期间，mRNA疫苗首次问世，为很多人带来了保护。2023年，诺贝尔生理学或医学奖也授予了mRNA疫苗领域的两位先驱——Katalin Kariko博士和Drew Weissman教授。

近日，Weissman教授又带着mRNA疫苗的全新用途登上了《科学》期刊。在这项由宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和费城儿童医院合作的研究中，Weissman教授与Joseph Zackular教授领导的团队开发了有望用于预防艰难梭菌（Clostridioides difficile）感染的全新mRNA疫苗。

艰难梭菌感染可以引起一系列胃肠道疾病，从腹泻到致命的中毒性巨结肠。这种细菌的感染具有持久性，30%至40%的艰难梭菌感染者可能会再次受到感染。目前，艰难梭菌的主要治疗手段是长期使用抗生素，但这一方面会带来耐药性风险，另一方面抗生素也会攻击肠道菌群中的有益细菌，这反而会为艰难梭菌的生存营造有利环境，促进它们在结肠中释放毒素。目前，艰难梭菌感染已经成为一种紧迫的全球公共卫生威胁。

为此，研究团队的策略是开发一种多价mRNA疫苗，通过诱导免疫应答来预防艰难梭菌的首次感染和复发性感染，促进清除肠道中现有的艰难梭菌，同时不影响正常的肠道菌群。

“大多数疫苗都会刺激人体免疫系统产生特异性抗体，而mRNA疫苗则是艰难梭菌疫苗的完美候选者，它们可以很容易被封装起来，诱使免疫系统采取多种措施来抵御细菌、病毒或真菌。” Weissman教授表示。

研究团队的疫苗设计策略靶向了两种艰难梭菌毒素的特定结构域，以及Pro-Pro内肽酶1（PPEP-1）——一种金属蛋白酶毒力因子。其中，PPEP-1作为一种高度保守的因子，通过裂解艰难梭菌细胞表面的多种因子来调节病原体的运动性和粘附性，因此针对PPEP-1的疫苗设计策略有助于艰难梭菌的去定植。

使用脂质纳米颗粒（LNP）进行封装后，这款mRNA-LNP疫苗在受感染的动物模型中引发了强大的全身和黏膜抗原特异性体液与细胞免疫应答，同时避免导致肠道菌群的其他变化。疫苗接种保护了小鼠免受原发性和复发性的艰难梭菌感染，并且促进了艰难梭菌从胃肠道中去定植。

由此，这款mRNA-LNP疫苗提供了一种对抗艰难梭菌等复杂细菌感染的潜在平台，表现出限制疾病和促进细菌去定植的潜力。这项进展也将为疫苗的进一步临床试验铺平道路。

参考资料:

[1] Mohamad-Gabriel Alameh, Alexa Semon, et al., A multivalent mRNA-LNP vaccine protects against Clostridioides difficile infection. Science (2024). DOI: 10.1126/science.adn4955

[2] Penn Medicine and Children’s Hospital of Philadelphia create mRNA vaccine to prevent and treat C. difficile. Retieved October 17th, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1061696