AD：司美格鲁肽与2型糖尿病患者患阿尔茨海默病风险降低67%有关！

据估计，阿尔茨海默病（AD）中有40%与可改变的风险因素有关，而且由于AD发病机制的复杂性，目前尚缺少有效的治疗方法，因此，针对可改变风险因素的干预措施对于预防和/或延缓AD及相关痴呆症的发生发展非常重要。

肥胖和2型糖尿病是AD的重要的可改变风险因素，二者也会增加心血管疾病和抑郁症的风险，这些都是AD的风险因素。新时代降糖药胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）司美格鲁肽目前已经获批用于减重和治疗2型糖尿病，也是首个能降低心血管疾病风险的减重药物。鉴于这些优势，司美格鲁肽或许能够帮助降低AD高风险人群患AD的风险。

为了验证这个猜想，美国凯斯西储大学医学院的研究团队开展了一项基于美国全国电子健康记录（EHR）的模拟目标试验（利用真实世界数据模拟随机对照试验），他们发现，相比其他抗糖尿病药物，司美格鲁肽与2型糖尿病患者的AD风险降低有关，与胰岛素相比降低最多，达到67%，与其他GLP-1RA相比降低最少，为41%。

研究结果发表在Alzheimer’s & Dementia上[1]。

研究在2017-2021年间纳入了EHR中未接受过抗糖尿病药物治疗的新发2型糖尿病患者，且至少合并一项相关事件，包括肥胖、高血压、高胆固醇血症、心脏病、卒中或糖化血红蛋白≥8.5%。患者接受司美格鲁肽或者其他抗糖尿病药物治疗，包括胰岛素、二甲双胍、DPP-4抑制剂、SGLT2抑制剂、磺脲类药物、噻唑烷二酮类药物（TZD）和其他GLP-1RA。

研究共纳入了1094761例参与者，其中17104例接受了司美格鲁肽治疗，1077657例接受了其他抗糖尿病药物治疗。

与接受其他抗糖尿病药物治疗的患者相比，接受司美格鲁肽治疗的患者在3年随访期内首次确诊AD的风险显著降低，降低程度从其他GLP-1RA的41%至胰岛素的67%之间不等。在≥60岁的亚组中，总体的3年AD确诊风险是一般人群的两倍高（0.33% vs. 0.16%），但是接受司美格鲁肽治疗也有类似的风险下降。

与其他抗糖尿病药物相比，司美格鲁肽的AD风险降低

研究人员分别比较了司美格鲁肽组和每一种其他抗糖尿病药物组参与者在3年内的累积AD发生率，可以看出，发病率曲线在前30天内就开始出现分离，在之后的时间内差距持续拉大，这表明了司美格鲁肽在延迟或减缓AD发展方面潜在的持久益处。

司美格鲁肽（绿）与其他每一种抗糖尿病药物（紫）组参与者在3年内的累积AD发生率曲线

按照性别分组后，在女性中，司美格鲁肽组首次确诊AD的风险降低从其他GLP-1RA的47%至胰岛素的78%之间不等。在男性中，研究人员观察到了一致的趋势，但是相比女性，男性的关联较弱。在肥胖和非肥胖亚组中，司美格鲁肽也有类似的风险下降。

女性和男性中，司美格鲁肽相比其他抗糖尿病药物的AD风险关联

研究人员还使用AD相关药物处方的开具作为AD诊断的替代结局进行了分析，同样的，与其他抗糖尿病药物相比，司美格鲁肽与伴或不伴肥胖的2型糖尿病患者获得AD相关药物处方的风险下降有关，与基于AD诊断的主要结局相一致。

综上所述，这项基于真实世界2型糖尿病患者数据的大型研究表明，与其他GLP-1RA或其他不同类型的抗糖尿病药物相比，司美格鲁肽与首次确诊AD或开具AD相关药物处方的风险显著降低有关，这种益处在老年人、不同性别人群和肥胖/非肥胖人群中是一致的。

研究的结果与此前发现的，司美格鲁肽等GLP-1RA具有认知保护功能相符，临床前研究显示，司美格鲁肽具有降低β-淀粉样蛋白（Aβ）介导的神经毒性、增强自噬、改善大脑葡萄糖摄取以及减少Aβ斑块和tau缠结的潜力。此外，还有研究发现，GLP-1RA会影响许多与AD进展有关的途径，例如氧化应激、线粒体功能障碍、糖基化状态改变和炎症。

研究人员指出，未来的研究应继续探索司美格鲁肽对轻度认知障碍、其他类型的痴呆症和神经退行性疾病的影响，以及阐明司美格鲁肽在预防或延缓AD发病中具体机制，确定因果关联。

参考文献：

[1] Wang W, Wang QQ, Qi X, et al. Associations of semaglutide with first-time diagnosis of Alzheimer's disease in patients with type 2 diabetes: Target trial emulation using nationwide real-world data in the US. Alzheimer's Dement. 2024; 1-12. https://doi.org/10.1002/alz.14313