mRNA疫苗：预防病毒感染的未来

2023年度诺贝尔奖生理学或医学奖，授予了mRNA技术的两位先驱——美国科学家Drew Weissman与匈牙利科学家Katalin Karikó。这一发明使得针对COVID-19的mRNA疫苗得以速度研发并获批上市，在世界范围内大规模投入使用。据估计，仅在2021年，COVID-19 mRNA疫苗（包括超过25亿剂的mRNA疫苗）就避免了1980万人死亡，这对抗击新冠病毒疫情意义重大。

mRNA 疫苗原理

mRNA是一种将DNA中的遗传信息转录成蛋白质的中介。在细胞内，mRNA携带指导合成特定蛋白质的信息，与细胞内的核糖体结合，指导抗原蛋白的合成。从而诱导机体产生针对病毒抗原蛋白的特异性抗体，达到预防免疫的作用。

mRNA 疫苗的优势

1. 开发周期短

mRNA疫苗的研发速度非常快，一旦获得病原体的基因序列，可以迅速合成及生产相应的mRNA。新冠期间，中国于2019年12月下旬向世界卫生组织通报了病因不明的新型呼吸系统疾病病例，其病原体 SARS-CoV-2的首个基因组数据于2020年1月11日公。三天后，即2020年1月13日，美国国立卫生研究院就最终确定了mRNA-1273候选疫苗的序列。其第一批临床在25天后，即2020年2月7日完成，而第一位参与者在2020年3月16日接种了1期临床试验的疫苗，一共用了63天。据估计，mRNA疫苗的生产周期，从体外转录到mRNA-脂质纳米颗粒复合物的制备，需要不到2周时间。

2. 能够设计编码抗原最佳版本的序列

mRNA疫苗平台可以设计编码特定抗原序列的疫苗，这些抗原可以与野生型抗原完全匹配，也可以经过优化以确保更高的免疫原性和安全性。针对COVID-19开发的mRNA疫苗不仅编码了SARS-CoV-2的全长刺突蛋白，还通过用脯氨酸替代两个残基来稳定其前融合状态，从而提高了疫苗的免疫原性。这是COVID-19 mRNA疫苗展现最高有效性的原因之一。相比之下，采用β-丙内酯灭活的SARS-CoV-2疫苗则导致S1亚单位解离，绝大多数刺突蛋白呈现融合后构象，可能导致产生非功能性抗体并降低疫苗有效性。mRNA疫苗平台避免了这些限制。

3. 诱导适应性体液免疫和细胞免疫

近年来，SARS-CoV-2的进化及其高突变的刺突蛋白变异株如Omicron显示，病原体可以逃避体液免疫，而这种逃逸对适应性细胞免疫则相对不易，它可以保留识别抗原保守表位的能力，即使在新的病毒变体下也能很好地预防。mRNA疫苗能够有效诱导体液和细胞免疫反应，涉及CD4+和CD8+细胞反应。研究还表明，COVID-19 mRNA疫苗引发的适应性细胞反应优于其他疫苗，接种两剂mRNA疫苗后的中位CD4+反应水平比其他疫苗高出3-10倍，CD8+反应也显著更强。总体来看，mRNA疫苗的体液和细胞免疫反应效果最佳，mRNA平台似乎为诱导特异且强健的免疫反应提供了更好的可能性。

4. 良好的安全性

传统疫苗的生产需要获取野生型病原体，并在细胞培养中进行持续管理和传代，以系统性地灭活或减毒。因此，制造设施必须遵循严格的安全规范，以避免病原体意外逃逸的风险。历史上曾发生过实验室逃逸事件导致疫情和死亡案例，因此转向不需要维持活病原体的疫苗平台有助于降低偶然溢出的流行病学风险。mRNA疫苗的生产仅需初步测序微生物的基因组，以便设计编码特定抗原的序列，这一方法优于依赖病毒进行细胞转染的亚单位蛋白疫苗生产。尽管重组杆状病毒对人类没有风险，但它们仍然是其他生物（如昆虫）的病原体。

5. 无需佐剂

许多疫苗平台，如灭活疫苗和亚单位疫苗，需要有效的佐剂来诱导适应性免疫反应，否则免疫原性较弱。常用的佐剂包括矿物盐、脂质颗粒和微粒等，选择合适的佐剂对于增强免疫反应的幅度、广度和持续性至关重要，但调节免疫反应的结果也具有挑战性。此外，某些佐剂可能会产生毒性效应，导致公众对佐剂疫苗产生负面看法，相较之下，mRNA疫苗不需要额外选择佐剂，由于脂质纳米颗粒作为mRNA功能的传递系统，可以诱导调节细胞因子和白细胞介素-1，有效地控制免疫原性，与其他疫苗平台相比，这一特性简化了mRNA疫苗的开发。

mRNA疫苗在COVID-19中的成功应用，引发了公众对整个mRNA平台的持续关注。这项技术绕过了传统疫苗研发中长期存在的问题，显示出成为预防医学重要组成部分的潜力，并为更好地控制各种病毒感染提供了工具。然而，mRNA疫苗在储存条件、稳定性和某些脂质纳米颗粒组件的免疫原性方面仍面临挑战。毫无疑问，mRNA技术将在疫苗学界有更大的发展和前景。

参考文献：

[1] Rzymski P, Szuster-Ciesielska A, Dzieciątkowski T, Gwenzi W, Fal A. mRNA vaccines: The future of prevention of viral infections? J Med Virol. 2023, 95(2):e28572. doi: 10.1002/jmv.28572.