PNAS丨徐州医科大学王文世教授团队揭示大鼠戊型肝炎病毒跨宿主传播关键分子机制

近日，徐州医科大学王文世团队与香港大学Siddharth Sridhar团队合作在美国科学院院刊PNAS上发表了题为Cell binding tropism of rat hepatitis E virus is a pivotal determinant of its zoonotic transmission to humans的研究文章，系统解析了不同物种HEV引发人畜共患感染风险的潜力及免疫交叉反应特征，揭示了大鼠HEV的细胞结合趋向性是其实现跨宿主传播引发人类感染的关键分子机制。

病毒入侵是宿主嗜性和跨宿主传播的首要决定因素，主要是由病毒粒子与细胞表面的特异性结合特性决定的。HEV病毒粒子中的裸露无包膜的病毒粒子（nHEV）可介导宿主间传输，由此nHEV与宿主细胞表面受体的特异性结合是HEV宿主嗜性和跨宿主传播的主要决定因素之一。

王文世团队利用HEV衣壳蛋白ORF2能够自组装成类病毒粒子（Virus-like particles, VLPs）的特性构建了所有物种的HEV VLPs，解决了不同物种HEV在细胞中难以培养无法进行病毒结合试验的研究难题。研究发现，大鼠HEV VLPs和感染性大鼠HEV病毒颗粒不仅能够高亲和力地与人源细胞和组织发生特异性结合，并且能够侵入到人源细胞中进行复制。而其他物种HEV VLPs仅能够与其同源宿主的肝脏组织发生特异性结合，而与人源细胞和组织无结合能力。

为了进一步研究大鼠HEV衣壳蛋白ORF2与细胞表面发生特异性结合的关键性氨基酸位点，研究团队对大鼠HEV ORF2蛋白进行3D结构分析，并在此基础上进了氨基酸定点突变。研究结果不仅发现了影响ORF2蛋白二聚体和VLPs形成的关键位点，同时也发现了影响HEV VLPs与细胞表面结合的关键性氨基酸位点。此外，研究团队发现大鼠HEV VLPs可与肠道不同部位发生有效结合。通过大鼠感染实验进一步发现，在肠道不同部位均可检测到大鼠HEV，预示大鼠HEV可通过肠-肝轴进入到肝脏最终引发病毒性肝炎。抗原图谱分析和免疫交叉研究发现，大鼠HEV VLPs与HEV-A VLPs够能诱导双向的免疫交叉反应。

综上所述，HEV衣壳与宿主细胞的结合趋向性是决定不同物种HEV的人畜共患潜力的关键因素。系统地研究不同物种HEV间的抗原图谱和血清学交叉反应能够为研发物种特异性HEV诊断方法提供宝贵策略，为有效防控HEV人畜共患感染传播奠定重要基础。