治疗耐药性肠杆菌科感染的新策略

长期抗生素使用或炎症性肠病（IBD）可能导致肠杆菌科的持续定植和增长，这些细菌对传统抗生素治疗具有抗性，可能导致免疫失衡和组织损伤。临床和临床前研究表明，粪便微生物移植（FMT）可有效减少肠道中的肠杆菌科水平，因此通过操控肠道微生物群落来治疗IBD和感染多重耐药菌的方法具有前景。

18株共生菌可去除肺炎克雷伯氏菌的定植

从健康人粪便样本中分离出能够抑制Klebsiella pneumoniae Kp-2H7生长的共生细菌，并筛选出31种独特的菌株，在Kp-2H7单定植小鼠中给予31种菌株的混合物（F31-mix），用氨苄西林处理来扰乱微生物群落稳态，发现其中的18种菌株（F18-mix）能够有效地减少Kp-2H7的丰度。通过测试F18-mix在小鼠模型中对Kp-2H7的抑制效果，并发现其效果与原始的F31-mix相似，且所有菌株都是实现最大抑制效果所必需的。

F18-mix优先抑制肠杆菌科

测试了F18-mix对其他肠杆菌科细菌的抑制效果，包括产生超广谱β-内酰胺酶（ESBL+）的大肠杆菌和产生碳青霉烯酶（CPM+）的克雷伯氏肺炎菌，均具有抑制效果。此外，还探讨了F18-mix在模拟IBD相关复杂微生物群落中的效果，发现F18-mix能够在这些微生物群落中成功植入，并增加微生物多样性，同时抑制K. pneumoniae和E. coli。

探索肺炎克雷伯氏菌去定植的机制

通过比较Kp-2H7与F18-mix共定植小鼠的Kp-2H7转录组，发现F18-mix显著改变了Kp-2H7的转录谱，特别是影响碳水化合物和氨基酸代谢的通路。Kp-2H7在单独定植时表现出对多种碳水化合物的代谢活性，包括葡萄糖酸盐、葡萄糖、木糖、葡萄糖醛酸、阿拉伯糖、半乳糖醛酸和核糖，而F18-mix的存在则抑制了这些基因的表达，表明F18-mix可能通过与Kp-2H7竞争肠道中的碳水化合物来抑制其生长。通过LC-MS分析，发现F18-mix处理的小鼠粪便中的葡萄糖酸盐水平显著降低，这支持了F18-mix通过减少肠道中葡萄糖酸盐的可用性来抑制Kp-2H7的假设。同时还发现，饮食中葡萄糖酸盐的补充会降低F18-mix抑制Kp-2H7的效果，而葡萄糖酸盐的缺乏则会增强其效果。

关键发现

（1）从健康人粪便中分离筛选了对肠杆菌科具有定植抵抗作用的18株共生菌群；

（2）18株共生菌群通过营养竞争机制对肺炎克雷伯氏菌产生抵抗；

（3）为治疗IBD和多重耐药微生物感染提供一种基于微生物途径的有希望的方法。

结论

通过筛选健康人类肠道微生物群，构建了一组由18株共生菌组成的菌群（F18-mix），移植F18-mix能特异性抑制肠杆菌科（尤其克雷伯菌属）细菌在肠道内的生长，并减轻由克雷伯菌属和埃希氏菌属驱动的肠道炎症，而不破坏肠道共生菌群的平衡。F18-mix通过代谢竞争机制，消耗肠道内的葡糖酸盐等碳源和营养物质，从而建立对克雷伯菌的定植抵抗。

参考来源：http://doi.org/10.1038/s41586-024-07960-6