衰老过程的标志是各种组织和器官的功能下降，这显著增加了多种慢性疾病的风险。之前的研究表明，将年轻血液或其成分输入到老年小鼠体内可产生“返老还童”的效果，这支持了造血系统在全身衰老中发挥重要作用。

造血干细胞（HSC）是所有造血细胞类型的来源，随着年龄的增长，其功能发生了深刻的变化，包括克隆性造血的发生率增加、髓系偏向分化的转变以及血液再生能力下降。

最近有研究表明，用年轻小鼠的 HSC 替代老年小鼠的 HSC 可以改善老年小鼠健康状况，延长其寿命。相反，将老年小鼠的 HSC 移植到年轻小鼠体内，则会加速其免疫系统老化，降低其寿命。这些研究提示了 HSC 可作为衰老相关干预靶点。

2025 年 1 月 2 日，哈佛大学医学院/波士顿儿童医院张毅教授团队在 Cell Research 期刊发表了题为：Reducing functionally defective old HSCs alleviates aging-related phenotypes in old recipient mice 的研究论文。

该研究发现，老年小鼠体内存在年轻造血干细胞和衰老造血干细胞，前者 CD150 低表达（CD150low），后者 CD150 高表达（CD150high），衰老造血干细胞的功能失调，会对年轻造血干细胞产生负面影响，通过减少衰老造血干细胞，从而提高年轻造血干细胞的比例，能够减轻老年小鼠的衰老表型。

张毅实验室的主要研究方向是表观遗传修饰，他对 EZH2、JmjC、Tet 等染色质修饰酶的系统鉴定和表征，为表观遗传学领域做出了基础性贡献。他对 EZH2 抑制剂的原理验证工作推动了 Epizyme 公司的成立，并最终开发出了他泽司他，这是一款口服、First in Class 的 EZH2 抑制剂，于 2020 年获得 FDA 批准上市，用于治疗上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤。

随着年龄增长，造血干细胞（HSC）的内在改变与其功能下降相关，包括 DNA 损伤增加、线粒体变性、CDC42 不对称分布减少、有丝分裂期间H4K16乙酰化改变以及其他表观遗传修饰。有趣的是，HSC 在年轻和老年小鼠中均表现出内在的异质性，根据细胞表面标志物和谱系易感性，可通过淋巴偏倚、平衡和髓系偏倚亚型进行区分。值得注意的是，一部分 HSC 可以在衰老过程中保持长期休眠和功能。然而，HSC 的异质性在衰老过程中的变化及其在全身衰老中的作用仍有待全面研究。

在这项新研究中，研究团队证明了移植年轻的 HSC 可以减轻老年小鼠的衰老表型。单细胞测序（scRNA-seq）显示老年 HSC 的衰老异质性增加。

系统性分子和功能表征显示，在老年小鼠中同时存在“年轻造血干细胞”（Younger HCS）以及功能缺陷的“衰老造血干细胞”（Older HSC），前者 CD150 低表达，后者 CD150 高表达。

从机制上来说，衰老的 CD150高表达（CD150high）的 HSC 比 CD150低表达（CD150low）的 HSC 表现出分化缺陷。

值得注意的是，与接受老年的未经选择的 HSC 或 CD150high HSC 移植的老年小鼠相比，接受年轻的 HSC 移植的老年小鼠表现出减轻的衰老表型，包括表观遗传年龄的降低和寿命延长。

重要的是，该研究还发现，减少功能失调的 CD150high HSC，可以减轻老年小鼠的衰老表型，这一发现强调从老年小鼠体内去除有缺陷的 CD150high HSC，可能是一种潜在的“返老还童”策略。

减少功能失调的HSC可改善移植后老年小鼠的衰老表型

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41422-024-01057-5