线粒体才是治疗糖尿病的关键？Science论文揭开2型糖尿病的根本原因

       线粒体（Mitochondria）是细胞中最重要的细胞器之一，有着细胞的“能量工厂”之称，其产生的能量为细胞的各种活动提供燃料并帮助细胞发挥功能。

       之前的多项研究显示，线粒体缺陷与糖尿病的发生有关，糖尿病患者产生胰岛素的胰岛 β 细胞的线粒体出现异常，无法正常产生能量。然而，目前还不清楚糖尿病患者的胰岛 β 细胞为什么会出现这种线粒体异常。

       2025 年 2 月 6 日，密歇根大学安娜堡分校的研究人员在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：Retrograde mitochondrial signaling governs the identity and maturity of metabolic tissues 的研究论文。

       该研究表明，功能失调的线粒体会触发应激反应，影响胰岛 β 细胞的成熟和功能，而阻断这种应激反应，能够让胰岛 β 细胞恢复控制小鼠血糖水平的能力。这表明了逆转线粒体损伤可能有助于治愈糖尿病。

       这项研究提示我们，线粒体质量控制在维持代谢组织的细胞特性和成熟度方面发挥着核心作用，这可能对 2 型糖尿病以及其他代谢疾病的发生至关重要。这一发现为治疗或预防代谢紊乱指明了新方向。

       在这项研究中，研究团队想确定哪些途径对于维持正常的线粒体功能至关重要。他们在小鼠细胞中分别破环了线粒体功能必不可少的三个组成部分：线粒体 DNA、受损线粒体的清除途径，以及细胞内健康线粒体库的维持途径。

       研究团队发现，在破坏上述三种线粒体途径后，会启动完全相同的应激反应，导致 β 细胞变得不成熟，停止产生足够的胰岛素，也就是说，这导致了 β 细胞不再是 β 细胞。这一发现表明，线粒体能够向细胞核发送信号并改变细胞命运。

       接下来，研究团队在人类胰岛细胞中证实了这一发现。

       这些发现促使研究团队将研究范围扩大到在糖尿病中受到影响的其他细胞。糖尿病是一种多系统疾病，患者除了高血糖以外，还通常伴随着体重增加，肝脏产生过多的糖，肌肉也会受到影响。研究团队在肝脏细胞和脂肪储存细胞中重复了在小鼠中进行的实验，结果发现，同样的应激反应被激活，破坏线粒体功能会导致这两种细胞无法正常成熟，无法执行正常功能。

       研究团队还发现，无论在何种细胞中，线粒体损伤都没有导致细胞死亡，而是导致了细胞代谢功能紊乱。这一观察结果提出了一种可能性——如果能够逆转线粒体损伤，细胞就会恢复正常功能。

       为了验证这一点，研究团队使用了一种药物——ISRIB（Integrated Stress Response Inhibitor B）——来阻断应激反应。结果显示，四周后，β 细胞恢复了控制小鼠血糖水平的能力。这表明了逆转线粒体损伤可能有助于治愈糖尿病。

       研究团队表示，β 细胞丢失是患 2 型糖尿病的最直接途径，而这项新研究可能揭示了这背后的根本原因，从而为干预和治疗糖尿病等代谢疾病带来了全新的思路。

论文链接：

       https://www.science.org/doi/10.1126/science.adf2034