禽流感病毒跨物种感染哺乳动物的新机制

禽流感是危害养禽业的重大传染病，也是重要的人兽共患病，高致病性禽流感病毒感染人的死亡率约50%。华中农业大学动物医学院周红波教授团队与谢胜松教授及英国帝国理工学院Wendy Barclay教授等合作在学术期刊《Nature Communications》上发表的一篇题为“GGCX promotes Eurasian avian-like H1N1 swine influenza virus adaption to interspecies receptor binding”的研究性论文，该研究发现宿主因子GGCX驱动EA H1N1 SIV HA蛋白225E的适应性突变并介导其羧化修饰，促进子代病毒与宿主细胞α-2,6 唾液酸受体的结合，揭示了宿主因子驱动禽流感病毒适应性进化感染哺乳动物的分子机制，为阻断禽流感病毒跨物种感染提供了关键的靶标。

GGCX是有效EA H1N1 SIV复制所必需的

该研究利用猪全基因组CRISPR敲除文库，筛选了EA H1N1 SIV感染的必需宿主因子，重点针对宿主因子γ-谷氨酰羧化酶（GGCX）展开深入研究。发现敲除猪源GGCX能显著抑制不同种属来源流感病毒的复制，对EA H1N1 SIV的抑制效果最为显著；敲除人源GGCX同样显著抑制流感病毒的复制；在小鼠体内敲低GGCX可以显著抑制病毒复制，提高流感病毒感染小鼠的存活率。

图1 GGCX促进EA H1N1 SIV在体内的感染^[1]

GGCX对病毒HA的羧基化修饰促进子代病毒与宿主细胞的受体结合活性

利用泛羧化修饰抗体，鉴定发现EA H1N1 SIV HA蛋白可以被羧化修饰，并且GGCX敲除后HA蛋白羧化修饰下降趋势与病毒复制下降趋势一致。探究GGCX介导的HA蛋白羧化修饰对其功能的影响，发现敲除GGCX可以抑制子代流感病毒与人源α-2,6唾液酸受体的结合能力。

图2 GGCX 介导的病毒 HA 225E 羧化修饰促进了其与 α-2， 6 SA 受体的结合活^[1]

GGCX介导EA H1N1 SIV的HA 225 E置换

通过质谱鉴定HA蛋白上的特异性羧化修饰位点，发现HA 225E是羧化修饰关键位点，并且在禽流感病毒向EA H1N1 SIV进化过程中发生了HA G225E的适应性突变。为了探究GGCX在适应性进化中的作用，将HA 225E/D/G EA H1N1 SIV分别在野生型和GGCX敲除型细胞上进行适应性传代，发现在野生型细胞上病毒HA 225位点逐渐突变为E，而敲除GGCX抑制了该适应性进化，表明GGCX是驱动EA H1N1 SIV HA 225E适应性进化的关键宿主因子。

图3 GGCX催化EA HlNl SIV HA 225 E的取代适应^[1]

结论

该研究发现宿主因子GGCX驱动EA H1N1 SIV HA蛋白225E的适应性突变并介导其羧化修饰，促进子代病毒与宿主细胞α-2,6 唾液酸受体的结合，揭示了宿主因子驱动禽流感病毒适应性进化感染哺乳动物的分子机制，为阻断禽流感病毒跨物种感染提供了关键的靶标。

参考文献：

[1] Zou, J., Jiang, M., Xiao, R. et al. GGCX promotes Eurasian avian-like H1N1 swine influenza virus adaption to interspecies receptor binding. Nat Commun 16, 670 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-55903-0.