MP：解锁情绪障碍新密码！中科院团队在汉族人体内发现一个新的精神障碍风险基因SYT14，与躁狂有关

双相情感障碍（BD）和重度抑郁症（MDD）存在一些共同的临床症状，都属于情感障碍，二者也存在一些共同的遗传基础。

已经有多项研究报道了BD和MDD相关的风险基因位点。但是，关于情感障碍的常见变异分析主要依赖于欧洲人群的全基因组关联研究（GWAS）。

来自中国科学院昆明动物研究所的肖潇博士及其团队对汉族人群的GWAS进行了分析，并且发现了新的人类情绪障碍风险基因Syt14。

Syt14与躁狂行为有关。Syt14缺失或海马Syt14表达降低的小鼠出现躁狂样行为，与情绪障碍表现类似。超微结构分析显示，Syt14缺失小鼠的腹侧海马囊泡和突触都发生了显著变化。

研究发表在《分子精神病学》杂志上。

所有研究参与者均为汉族，包括1822名BD患者及4650名对照，以及5303名MDD患者（无BD重叠）及5337名对照，对GWAS数据进行元分析。第二阶段的验证分析包括一个MDD队列（包括1756名患者和1233名对照）和一个BD队列（包括445名患者和828名对照）。欧洲样本包括41917名BD患者及371549名对照，以及294322名抑郁症患者及741438名对照。

GWAS分析

第一阶段分析之后，虽然没有发现在统计学上达到基因组范围内显著的变异，但是发现了6个达到提示性显著的位点，其中1q32.2位点的SNP rs126277最为显著。在验证队列进行第二阶段分析，确认了1q32.2位点的SNP rs126277与BD和MDD均存在关联，并且效应大小相似。欧洲人群中也验证了1q32.2位点与BD和MDD的关联。

研究人员利用人脑组织数据进行了表达数量性状基因座（eQTL）分析，发现rs126277与Syt14 mRNA的表达显著相关，并在多个数据集中得到验证。

为了识别Syt14对情感障碍相关行为的影响，研究人员构建了Syt14缺失小鼠模型，并在多个行为学测试中进行了检测。结果表明，Syt14缺失小鼠表现出类似躁狂的行为特征，包括过度活跃、冒险行为、低焦虑水平和抗抑郁行为，还出现了运动协调能力缺失。

Syt14缺失小鼠表现出躁狂样行为

腹侧海马是情感调节的关键大脑区域，研究人员特异性敲低小鼠腹侧海马中的Syt14，并进行了行为学测试，发现小鼠表现出较高的活动性和较低的焦虑水平。RNA测序分析显示，Syt14缺失小鼠的海马共有21个基因有显著表达差异，其中3个基因达到全基因组显著性，Per1显著上调，Slc7a11和Ptprn显著下调，而Per1已经被多次报道与情绪相关行为有关。

突触可塑性与情绪障碍的病理生理密切相关。于是，研究人员又讨论了Syt14缺失对突触可塑性的影响。电子显微镜分析显示，与野生型小鼠相比，Syt14缺失小鼠腹侧海马的囊泡数量更多，突触裂隙更窄，表明突触连接增强，可能解释了躁狂样行为的产生。

Syt14缺失小鼠腹侧海马囊泡数量增加

总的来说，通过对汉族人群进行常见变异的GWAS元分析，研究报告了新的情绪障碍相关位点1q32.2，发现了一个高度可信的风险基因Syt14，并确认了Syt14在情绪相关行为中具有重要作用。但是，抑制Syt14在腹侧海马的表达并不能够完全诱导小鼠的躁狂样行为谱，还需要对Syt14在其他脑区的功能进行表征。

参考文献：

Zhang Y, Zhang CY, Yuan J, et al. Human mood disorder risk gene Synaptotagmin-14 contributes to mania-like behaviors in mice. Mol Psychiatry. Published online February 18, 2025. doi:10.1038/s41380-025-02933-1