噬菌体：肠道菌群的精准“调控师”？

肠道菌群的平衡与人类健康息息相关，但传统抗生素的广谱杀伤常带来副作用。哈佛医学院团队在Cell Host & Microbe发表研究，通过小鼠模型系统揭示：噬菌体不仅能精准靶向清除特定肠道细菌，还能通过“级联效应”重塑菌群网络，并显著改变肠道代谢物。这一发现为精准调控肠道菌群提供了全新思路。

精准打击，长期共存

该研究构建了简化版十菌群小鼠模型，可以稳定地在无菌小鼠中定植。这十个选定的物种代表了人类肠道微生物组中的主要门，即厚壁菌门（Firmicutes）中的Clostridium sporogenes和Enterococcus faecalis、拟杆菌门(Bacteroidetes)中的Bacteroides fragilis，Bacteroides ovatus，Bacteroides vulgatus和Parabacteroides distasonis、变形菌门(Proteobacteria)中的Klebsiella oxytoca，Proteus mirabilis，Escherichia coli Nissle 1917和疣状球菌门(Verrucomicrobia)中的Akkermansia muciniphila。所选的每一个物种都很容易从菌株集合中获得，也可在体外培养，并具有遗传特征。选择了其中四个物种的转移裂解性噬菌体，因为它们在微生物库中可获得，也可以在过去的文献中检索到相关的描述，分别是E. coli的T4噬菌体、C. sporogenes的F1噬菌体、B. fragilis的B40-8噬菌体和E. faecalis的VD13噬菌体。

这些噬菌体可特异性清除目标菌，但目标菌并未完全消失，实验结果显示噬菌体与目标菌在肠道内长期共存，并促使细菌产生耐药亚群（如粪肠球菌耐药株比例从0%升至68%）。

图1 哺乳动物肠道噬菌体行为的动态特征^[1]

级联效应重塑菌群网络

对每种细菌物种的纵向跟踪表明，噬菌体捕食诱导微生物数量变化，包括对噬菌体不敏感的细菌物种。当根据每个物种的浓度检查细菌组成时，发现施加噬菌体会诱导群落中低丰度和高丰度的物种发生转变，例如，施加第一组靶向E. coli和C. sporogenes的噬菌体后，群落中低丰度物种B. vulgatus、P. mirabilis和P. distasonis和高丰度物种A. muciniphila和B. fragilis的浓度发生了变化。

图2 噬菌体对共生肠道菌群的影响^[1]

代谢组“指纹”改变

进一步探究了噬菌体对肠道微生物代谢组的影响，总体而言，噬菌体对肠道代谢的影响是适度的，第一组噬菌体和第二组噬菌体分别导致17%和0.7%的代谢物显著变化。这与菌群的变化相符。此外，还发现了第一组噬菌体对细菌群落的调节增加了去偶联胆汁盐和胆酸盐硫酸盐，减少了共轭胆汁盐和牛磺鹅去氧胆酸7-硫酸盐。

图3 粪便代谢组学分析^[1]

关键发现：

（1）噬菌体可以在一段时间内与目标肠道细菌共存；

（2）噬菌体诱导对非直接靶向微生物群的级联效应；

（3）噬菌体诱导的细菌调节影响肠道代谢组。

结论

在该研究中，向定植了特定人类共生菌的共生无菌小鼠中施用噬菌体，并使用高通量测序和定量PCR纵向追踪每个微生物的反应，发现噬菌体导致肠道中易感物种的靶向敲低，并通过细菌间相互作用进一步调节非靶向细菌，导致这些物种的增殖和衰减。通过广泛的代谢谱分析，证明了噬菌体捕食引起的细菌组成变化也调节了肠道代谢组。这些发现对哺乳动物宿主的影响以及噬菌体在治疗目的上的潜在应用具有重要意义。

参考文献：

[1] Hsu BB et al., Dynamic Modulation of the Gut Microbiota and Metabolome by Bacteriophages in a Mouse Model. Cell Host & Microbe. 2019, 25(6): 803-814.e5. DOI: 10.1016/j.chom.2019.05.001.