Science子刊｜本应沉默的X染色体在老年时开始表达增强大脑连接的基因

在雌性哺乳动物（包括人类）的细胞中，两条X染色体中的一条通常会被“封印”在一个叫巴尔体（Barr body）的角落里，长期以来，科学家们认为这条被沉默的X染色体几乎没什么作用。然而，加州大学旧金山分校的一项最新研究颠覆了这一认知：当雌性小鼠步入“老年”（相当于人类65岁左右）时，这条“沉默”的X染色体竟然“苏醒”了，开始表达一些增强大脑连接的基因，从而帮助维持认知能力。这一发现或许解释了为什么女性通常比男性更长寿，并且在晚年更能保持清晰的头脑。

这项发表在《Science Advances》上的研究由神经学教授Dena Dubal博士领导。她的团队发现，随着年龄的增长，雌性小鼠海马体（大脑中负责学习和记忆的关键区域）中，原本沉默的X染色体竟然开始表达大约20个基因。这些基因中，许多与大脑发育和智力功能密切相关。Dubal博士表示：“在典型的衰老过程中，女性的大脑看起来更年轻，认知缺陷也比男性少。我们的研究表明，这条‘沉默’的X染色体在晚年重新激活，可能是女性大脑保持弹性的关键。”

沉默的X染色体如何“苏醒”？

为了追踪沉默的X染色体是否真的“无所事事”，研究团队设计了一种巧妙的实验：他们通过杂交两种不同品系的小鼠，将其中一种品系的X染色体改造为沉默状态。由于每种品系的基因序列已知，研究人员可以精确追踪哪些基因来自哪条X染色体。

当研究人员分析20个月大（相当于人类65岁）的雌性小鼠海马体时，他们惊讶地发现，原本应该“沉默”的X染色体竟然表达了大约20个基因。这些基因中，一个名为PLP1的基因尤为突出。PLP1负责构建髓磷脂（myelin），这是一种包裹在神经纤维外的“绝缘层”，帮助大脑信号快速传递。老年雌性小鼠海马体中的PLP1水平显著高于老年雄性小鼠，这表明第二条X染色体上的额外PLP1可能对大脑功能产生了积极影响。

年轻和衰老雌性小鼠的海马体中细胞类型的等位基因特异性单核测序

PLP1：大脑的“修复因子”？

为了验证PLP1是否真的能增强大脑功能，研究团队在老年雌性和雄性小鼠的海马体中人工表达了PLP1。结果令人振奋：额外的PLP1显著提升了两性小鼠的认知能力，它们在学习和记忆测试中表现得更出色。

这一发现不仅解释了女性大脑在衰老过程中的弹性，还为延缓认知衰退提供了新的思路。Dubal博士的团队正在进一步研究，沉默的X染色体是否也会在老年女性中重新激活。初步证据显示，这种可能性很大：加州大学旧金山分校记忆与衰老中心的Kaitlin Casaletto教授分析了老年男性和女性捐赠的脑组织，发现只有女性的PLP1水平显著升高。

未来的希望

Dubal博士表示：“认知健康是我们面临的最大生物医学挑战之一。但在衰老的大脑中，事情并非一成不变。X染色体显然为我们提供了新的可能性。未来，我们或许可以通过干预措施，激活X染色体上的基因（如PLP1），来减缓女性和男性的认知衰退。”

这项研究不仅揭示了女性长寿和认知健康的潜在机制，还为开发抗衰老疗法提供了新的方向。或许有一天，我们可以通过“唤醒”沉默的X染色体，让大脑在晚年依然保持活力。

参考资料：

Margaret Gadek et al, Aging activates escape of the silent X chromosome in the female mouse hippocampus, Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.ads8169.