王鹏飞/孙蕾/朱轩/管永军/庾蕾等团队从SARS-CoV-2原始毒株感染者体内分离出广谱强效中和抗体

新冠病毒（SARS-CoV-2）的持续进化导致多种变异株对现有单克隆抗体产生免疫逃逸，多数已获批抗体药物因效力下降而被撤市。开发靶向保守表位、能抵御突变的广谱中和抗体仍是一大难题。

2025年3月6日，复旦大学王鹏飞、孙蕾、香港大学朱轩、广州医科大学庾蕾等团队联合长源赋能生命科技有限公司，在中科院1区杂志《Communications Biology》上在线发表题为“Potent and broadly neutralizing antibodies against sarbecoviruses elicited by single ancestral SARS-CoV-2 infection”的研究性论文。研究团队从仅感染过原始SARS-CoV-2毒株的康复者体内，成功分离出两个具有广谱强效中和活性的抗体CYFN1006-1和CYFN1006-2，其中CYFN1006-1对包括最新变异株KP.2、KP.3、XEC及SARS-CoV在内的多种冠状病毒均表现出强效中和活性。这一发现为应对病毒持续变异和开发下一代广谱抗体疗法提供了重要科学依据。

研究团队招募了三名在疫情初期感染原始SARS-CoV-2的康复者，通过无偏差筛选方法，从其中一名康复者的记忆B细胞中成功克隆出两种抗体——CYFN1006-1和CYFN1006-2。

图1 筛选流程及抗体序列信息

研究显示，CYFN1006-1对包括最新的KP.2、KP.3和XEC在内的一系列SARS-CoV-2变体表现出一致的中和能力，其IC50值范围约为1-5 ng/mL。同时，它对SARS-CoV和相关sarbecoviruses也具有广泛的中和活性。CYFN1006-2同样对SARS-CoV-2变体展现出高效力，仅对KP.2的效力略有降低。

图2 单克隆抗体对SARS-CoV-2变异株、SARS-CoV及其他沙贝病毒的广谱中和活性

通过冷冻电镜结构分析，研究人员揭示了这些抗体的作用机制。CYFN1006-1和CYFN1006-2的结合表位位于受体结合域（RBD）的外侧，靠近血管紧张素转化酶2（ACE2）的受体结合基序（RBM）。它们通过与相邻的Fab和RBD相互作用，将RBD锁定在“向下”构象，并将刺突三聚体交联成二聚体，从而阻止病毒进入宿主细胞。

图3  CYFN1006-1和CYFN1006-2与Trimer复合物的冷冻电镜结构在仓鼠模型中的体内研究进一步验证了CYFN1006-1的保护效力。经CYFN1006-1抗体治疗的仓鼠，在感染SARS-CoV-2 Omicron JN.1后，肺部病毒复制显著减少，病毒抗原表达降低，肺组织的病理变化也明显减轻。

图4 CYFN1006-1对SARS-CoV-2 JN.1的预防效果

这项研究的重要意义在于，首次证明了单一原始SARS-CoV-2感染能够引发针对保守表位的抗体反应，产生具有广谱中和活性的抗体，且这些抗体能够有效对抗从未接触过的进化病毒变体。这一发现不仅为理解人体对新冠病毒的免疫反应提供了新的视角，也为开发更有效的抗体疗法提供了潜在的候选抗体，有望在未来的临床应用中发挥重要作用。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s42003-025-07769-7