“事出反常必有妖”，这句话的准确率可真是很高，所以见到反常就该多想一层。举个例子，都知道癌细胞一向对营养物质贪得无厌，基本是走到哪抢到哪来者不拒，那如果发现癌细胞主动提供营养物质给其它细胞，该怎么解释呢？最有可能的，当然是它又要“拉人下水”了。

近日，中国科学院杭州医学研究所/浙江省肿瘤医院胡海、李洪德团队与中山大学孙逸仙纪念医院罗曼莉等国内研究者合作，在Cancer Cell期刊发表了最新研究成果[1]，首次揭示乳腺癌细胞可通过提供精氨酸，增强肿瘤微环境内肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）对多胺的生物合成，使TAMs向免疫抑制性表型极化，从而抑制CD8+T细胞的抗肿瘤活性。

研究显示，乳腺癌细胞提供的精氨酸会被TAMs摄取并转化为多胺，而多胺中的精胺又会借助p53信号通路，调控由胸腺嘧啶DNA糖基化酶（TDG）介导的DNA去甲基化，使TAMs向免疫抑制性表型极化，且促癌作用足以抵消精氨酸对CD8+T细胞抗肿瘤活性的增强；而靶向癌细胞与巨噬细胞间经精氨酸-多胺-TDG 信号轴的代谢互作，就可显著抑制肿瘤生长。

一图总结论文主要发现

作为在奇点糕这儿露脸颇多的“常客”，精氨酸绝对称得上是肿瘤微环境里的“关键战略物资”，对癌细胞和免疫细胞而言都不可或缺[2]，所以才有必要弄清微环境中的精氨酸从哪里来、到哪里去。本次研究则首先采用单细胞RNA测序和代谢组学分析等方法，对一个样本量达到608例的乳腺癌患者队列展开评估，分析精氨酸等氨基酸与癌症进展的关系。

分析显示，乳腺癌患者血清中精氨酸水平与患者TNM分期呈最为显著的正相关，即晚期患者的精氨酸水平明显高于早期患者，且这些精氨酸与饮食关系不大，主要来源就是癌细胞；对乳腺癌单细胞RNA测序数据的分析也显示，乳腺癌微环境中的精氨酸合成关键酶ASS1，主要在癌上皮细胞中高表达，这使微环境中近一半（48.5%）的精氨酸由癌上皮细胞生成，癌细胞ASS1表达分数也与血清精氨酸水平和患者预后显著相关。

因此下一步实验敲除ASS1，结果也不出所料地是抑癌，但前提是小鼠免疫功能健全，说明事情牵扯到了免疫细胞。通过对癌细胞和各类免疫细胞间精氨酸、关键酶和转运蛋白变化的分析，研究者们证实癌细胞和巨噬细胞的“精氨酸项目合作”最密切：精氨酸代谢水平较高的巨噬细胞，普遍存在免疫抑制性M2表型TAMs的特征基因表达，外源性补充精氨酸则可直接上调巨噬细胞的CD274等促癌细胞因子表达水平。

精氨酸可通过影响免疫应答促进乳腺癌进展

以上发现就足以说明，癌细胞来源的精氨酸对微环境中的TAMs极化有重要调控作用，向M2表型极化的TAMs对CD8+T细胞抗肿瘤活性的抑制，也是精氨酸促癌的核心原因。而要弄清精氨酸调控TAMs的机制，就得关注它在TAMs内的代谢转化。

分析显示，M2-TAMs内的鸟氨酸、腐胺、亚精胺及精胺等多种精氨酸代谢产物水平都明显上升，同时增多的还有多胺生物合成中的ARG2等关键酶，说明多胺生物合成是主要代谢途径，而代谢产物中的精胺对上调TAMs促癌细胞因子分泌作用最大；与此同时，M2-TAMs内发生了显著的DNA去甲基化，使用去甲基化抑制剂处理就可降低促癌细胞因子水平。

换句话说，精胺对TAMs极化的调控发生在表观遗传层面，通过增强DNA去甲基化来实现，而在这一过程中起到关键作用的就是胸腺嘧啶DNA糖基化酶（TDG）；进一步分析则证实，精胺可激活TAMs的p53信号通路，TDG则恰好是该通路的靶基因，因此表达才会上调，精氨酸-多胺-TDG信号轴也就此明确了。而敲除TDG或是阻断多胺生物合成，都可有效逆转乳腺癌微环境中的TAMs极化，进而增强CD8+T细胞浸润和抑癌，成为潜在治疗策略。

精胺可通过增强TDG介导的DNA去甲基化，影响TAMs向促癌表型极化

参考文献：[1]Zhu Y, Zhou Z, Du X, et al. Cancer cell-derived arginine fuels polyamine biosynthesis in tumor-associated macrophages to promote immune evasion[J]. Cancer Cell, 2025. [2]Chen C L, Hsu S C, Ann D K, et al. Arginine signaling and cancer metabolism[J]. Cancers, 2021, 13(14): 3541.