J Virol | 张政/鞠斌团队揭示一株R452位点特异性新冠病毒中和抗体的结构与功能

近日，深圳市第三人民医院（南方科技大学第二附属医院）/深圳国家感染性疾病临床医学研究中心张政／鞠斌研究团队，在《Journal of Virology》杂志发表了题为“Structure and function of an unusual R452-dependent monoclonal antibody against SARS-CoV-2”的研究论文。这是该团队在新冠病毒中和抗体领域发表多篇高水平论文（Nature、Nature Immunology和Cell Research等）后，针对病毒变异株免疫应答机制的又一重要工作。

新冠病毒变异株持续进化导致其免疫逃逸能力增强，Delta变异株曾建立全球性传播优势，2021年中期至2022年初，在全球新冠病例中的占比持续超过90%，大量人群初始感染了Delta变异株，其刺突蛋白RBD区的L452R突变是重要的免疫逃逸位点。尽管变异株疫苗研发备受关注，但突变位点是否仍具有良好的免疫原性，能否有效诱导中和抗体仍不明确。针对Delta等变异株初始感染诱导的特异性单克隆抗体研究，可为变异株疫苗和抗体疗法提供新思路。该团队长期从事新冠病毒中和抗体相关研究，并从疫苗接种者及感染康复者中分离出了数百株单克隆抗体，极大地丰富了新冠病毒抗体库。

本研究从Delta变异株初次感染康复者体内分离出一株独特的中和抗体ConD-852，发现其严格依赖RBD区452位精氨酸（R452）发挥中和作用，仅能中和携带R452突变的病毒株（如Delta、Epsilon），对原始株及其他452位点突变株（如L452Q）无中和作用，揭示R452位点在诱导该抗体中的关键作用。通过冷冻电镜（cryo-EM）解析了ConD-852 Fab与Delta RBD的复合物结构（分辨率3.28 Å），发现其重链残基S31、Y32、N57、D102、E104与RBD的R346、S349、Y351、R452、E484形成特异性相互作用，其中R452与S31和D102可形成三个氢键，表明R452是抗体识别的关键位点。对R452位点的饱和突变分析表明，ConD-852仅中和R452变体，而原始株诱导的抗体（如BD-368-2、LY-CoV555等）因L452R突变完全失效，凸显其独特的R452依赖性。

本研究报道了一株由Delta变异株初始感染诱导的R452依赖性中和抗体ConD-852，通过高分辨率结构解析阐明了其严格的结合模式，证实了R452的免疫原性，支持了以R452关键突变为靶点的疫苗更新策略，提升对变异株的防护效力。同时，ConD-852的严格位点依赖性为开发针对特定变异株的精准抗体药物提供了参考。此外，通过揭示抗体与突变残基的精确互作机制，丰富了对抗原-抗体相互作用方式的理解，为针对变异株的疫苗设计和抗体疗法开发提供了重要依据。

深圳市第三人民医院（南方科技大学第二附属医院）/深圳国家感染性疾病临床医学研究中心张政教授、鞠斌特聘研究员为本文共同通讯作者，副研究员周兵、硕士生桂琪、专职科研人员刘聪聪、助理研究员郭慧敏为本文共同第一作者。

原文链接：https://journals.asm.org/doi/10.1128/jvi.01844-24