Nature Aging重磅：男性睾丸衰老的两个关键节点，过胖也会影响生育！

衰老作为男性生殖功能减退的核心驱动因素，其病理机制涉及多维度生物学改变，包括细胞稳态失衡、疾病易感性增强及内分泌轴功能失调。值得注意的是，男性生殖系统衰老可引发迟发性性腺功能减退等类更年期综合征。

尽管组织病理学证据已在人类、非人灵长类及模式生物中揭示衰老相关的睾丸结构改变，但关于人类睾丸细胞在生命周期中响应衰老的分子特征仍存在认知空白。

中国科学院动物研究所郭靖涛团队于2025年3月3日在Nature Aging发表题为"Single-cell transcriptomic atlas of the human testis across the reproductive lifespan"的重要研究成果。该研究通过构建涵盖21至69岁35名男性个体的睾丸单细胞转录组数据库（n=214,369个细胞），首次揭示睾丸衰老的双阶段演化规律：

第一阶段始于30岁年龄段供体的肾小管周细胞，表现为基底膜增厚等早期衰老特征；

第二阶段在50岁年龄段显现，涉及间质细胞类固醇代谢重编程及巨噬细胞免疫应答改变等功能性转变。

研究进一步通过多变量回归分析发现，45岁后体重指数（BMI）与生精功能衰退呈现显著相关性，提示代谢因素在生殖衰老中的调控作用。

研究人员从年龄在21-69岁的男性尸体器官捐献者中收集了35个具有一致转录活性的人类睾丸组织并进行单细胞测序，分析了214，369个细胞，每个细胞平均有2318个基因。随后，将体细胞和生殖细胞分为14个亚聚类，包括未分化的精原细胞，分化精原细胞，早期初级精母细胞等，构建了一个跨越男性生殖寿命的全面健康的人类睾丸图谱。

最新研究显示，睾丸体细胞的不同类型中存在免疫反应相关基因，这可能影响睾丸衰老时钟对年龄的预测精度，并有望成为预测男性生育力随年龄下降的标志物。

为了探究体细胞在衰老过程中的响应机制，研究人员进行了差异基因表达分析。结果显示，从20多岁的个体到60多岁的个体，差异表达基因（DEGs）的数量显著增加，且不同体细胞类型中基因表达的年龄相关变化呈现出显著的相似性。

通过GO分析发现，免疫反应途径中的DEGs显著上调，而显著下调的DEGs则主要涉及细胞特异性途径，包括胰岛素反应、Notch信号通路、伤口愈合、细胞凋亡过程和缺氧反应。这些结果揭示了衰老过程中基因表达变化的一致模式。

接下来，通过对不同年龄组的deg进行定量分析，发现与20多岁的供体相比，30多岁的供体样本中睾丸小管周细胞的deg数量最多，而50多岁的供体样本中支持细胞、间质细胞、内皮细胞和巨噬细胞的deg数量显著增加。

睾丸体细胞类型的变异系数分析显示了显著的年龄相关差异，大多数细胞类型在50多岁的个体中表现出明显的变化，除了睾丸小管周细胞在30多岁的个体中表现出主要变化，这可能导致睾丸衰老过程中后期的细胞功能障碍。

对不同供体的未分化精原细胞数量的初步分析显示，随着年龄的增长，未分化精原细胞数量显著减少。定量和统计分析显示，精原细胞的数量在供体30多岁时增加，在50多岁时减少，表明精原细胞的数量发生了显著的年龄相关变化。

身体质量指数和生活方式因素在睾丸功能中具有重要作用。为了阐明身体质量指数和生育力之间的相关性及其与年龄的相互作用，研究人员分析了捐献者的体质情况，发现身体质量指数水平较高的供体表现出精子细胞数量减少，尽管仍然能够生育后代，但可能会导致低生育力。

总之，该研究阐明了睾丸衰老过程中的分子变化及其与体重指数的关系，为未来的研究提供了基础，并提供了潜在的诊断标记和治疗靶点。