武汉大学舒红兵团队发表最新研究：确定乙醛，一种致癌代谢物，是cGAS-MITA途径的抑制物。

cGAS-STING（cyclic GMP-AMP synthase–stimulator of interferon genes）通路是细胞内重要的先天免疫信号通路，能够识别肿瘤微环境中的异常DNA（如肿瘤细胞释放的DNA或病原体DNA），激活I型干扰素（IFN-I）和促炎因子，从而促进抗肿瘤免疫反应。

cGAS-STING信号通路对肿瘤微环境的调控

近日，武汉大学病毒学国家重点实验室免疫学前沿科学中心舒红兵团队发表在《Cancer Letters》的最新研究《The carcinogenic metabolite acetaldehyde impairs cGAS activity to negatively regulate antiviral and antitumor immunity》显示，乙醛可通过损害cGAS 活性从而降低机体的抗病毒和抗肿瘤免疫力。

乙醛，被广泛用作有机合成醋酸、多聚乙醛、合成橡胶等产品。2017年世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单显示，乙醛为2B类致癌物。

1.乙醛抑制 cGAS-STING轴

在1型疱疹病毒HSV-1感染的人单核细胞系THP-1细胞中，STING-TBK1-IRF3 信号通路的磷酸化级联反应是激活I型干扰素（IFN-I）抗病毒免疫的关键步骤，而乙醛可抑制其磷酸化级联反应，从而减弱抗病毒免疫作用。

此外，定量PCR分析表明，乙醛也可剂量依赖性地抑制HSV-1诱导的下游抗病毒基因转录，包括人THP1和小鼠巨噬细胞 Raw264.7细胞中的干扰素刺激基因IFNB1、IFIT1和CXCL10。这表明乙醛会损害 cGAS-STING介导的先天免疫反应。

2.乙醛抑制cGAS活性负向调节cGAS-STING通路

结果显示，乙醛剂量依赖性地抑制了cGAS和STING过表达诱导的ISRE激活，但不是通过单独过表达MITA或IRF3的组成型活性突变体（IRF3-5D）引起的。

此外乙醛显著抑制了人THP1细胞和Raw264.7细胞中转染HT-DNA诱导的cGAMP产生，但对THP-1和Raw264.7细胞中外源添加的cGAMP所诱导的下游FNB1和IFIT1基因的转录没有显著影响。这些结果表明，乙醛通过抑制cGAS活性负向调节cGAS-STING通路。

3.乙醛抑制cGAS与DNA的结合及其相分离

DNA 沉降试验表明，生物素标记的HSV120 DNA从乙醛处理的细胞中捕获的cGAS 比模拟处理的细胞少。

微量热泳测定表明，重组GST-cGAS与HSV60 DNA结合具有相当高的亲和力，而乙醛处理的GST-cGAS 与HSV60 DNA结合的亲和力则较低。这些结果表明，乙醛通过靶向cGAS而不是DNA来抑制cGAS-DNA结合。

4.乙醛损害抗肿瘤内在免疫并促进结直肠肿瘤生长

由于 cGAS-STING通路参与抗肿瘤免疫，研究使用了MC38结直肠癌小鼠肿瘤模型进行验证。结果显示，乙醛抑制了小鼠结直肠MC38细胞中HT-DNA诱导的下游效应基因（包括Ifnb1、Ifit1和Cxcl10）的转录。

单极纺锤体激酶抑制剂MPS1是一种广泛用于产生微核DNA的化学物质，在类似的实验中，乙醛抑制了MPS1抑制剂反向诱导的下游效应基因的转录。而乙醛并不抑制cGAMP、IFN-β或IFN-γ诱导的MC38细胞下游信号传导，这证实了乙醛抑制MC38细胞中的cGAS活性，从而促进小鼠结直肠肿瘤的生长。

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.canlet.2025.217615