重磅发现：Hailong防御系统可通过DNA信号分子抵抗噬菌体感染！？

细菌与噬菌体之间的进化博弈是微生物学研究的核心课题之一。噬菌体通过感染细菌完成自身复制，而细菌则进化出复杂的防御系统（如CRISPR、限制性内切酶、毒素-抗毒素系统等）来抵抗入侵。近年来，研究者发现了一类依赖核苷酸信号分子的新型防御系统（如CBASS、Pycsar），这些系统通过合成环状核苷酸（如cGAMP、cUMP）作为“第二信使”，在感染后激活效应蛋白（如膜通道或核酸酶），引发宿主细胞死亡或休眠，从而阻断噬菌体传播。然而，现有系统多表现为 “感染后响应” 模式，即噬菌体入侵后，细菌才开始合成信号分子。这种延迟可能导致防御效率受限。此外，核苷酸信号如何精确调控效应蛋白的分子机制仍不完全清晰。

近期，Philip J. Kranzusch团队在《Nature》期刊上发表文章“A DNA-gated molecular guard controls bacterial Hailong anti-phage defence”，主要研究了一种名为“Hailong”的细菌防御系统如何通过DNA信号分子抵御噬菌体感染。

研究思路：

本研究从细菌防御系统的多样性出发，通过生物信息学分析细菌防御岛和噬菌体竞争位点，发现一类编码核苷酸转移酶（NTase）的基因簇，命名为 Hailong 系统。就此提出假设：Hailong系统通过合成DNA信号分子（ODA）调控跨膜效应蛋白（HalA）的活性，抵御噬菌体感染。研究聚焦其核心组分 HalB（核苷酸转移酶） 与 HalA，结合结构生物学（X射线晶体学与冷冻电镜）、生物化学与遗传学手段，系统解析了HalB持续合成单链DNA信号分子（ODA）的机制，揭示了ODA通过结合HalA抑制其离子通道活性的分子基础，并发现噬菌体DNA外切酶通过降解ODA触发防御反应的动态调控模式。

图1 Hailong系统的发现与功能验证

图2 HalB的ODA合成机制

图3噬菌体逃逸与Hailong激活机制

研究结果：

研究发现，Hailong系统通过 HalB预合成ODA分子 作为“分子守卫”，在未感染时抑制HalA的毒性；噬菌体入侵后，其外切酶降解ODA，解除对HalA的抑制，引发宿主膜去极化与生长停滞，从而阻断噬菌体复制。结构解析表明，HalB利用C端酪氨酸启动DNA合成，而HalA通过“冠区”结合ODA维持通道关闭状态。该工作揭示了细菌利用 预合成DNA信号动态调控免疫的新范式，为理解宿主-噬菌体互作提供了新视角。

参考文献链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09058-z