北京大学曹云龙、中国科学院王祥喜合作团队通过病毒进化预测，筛出未来有效的新冠抗体

靶向SARS-CoV-2受体结合结构域的单克隆抗体（mAbs）用于治疗和预防新冠肺炎。然而，严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型的快速演变促使治疗性单克隆抗体不断逃逸。因此，需要识别针对未来变体的广泛中和抗体（bnAbs）的能力。2025年6月10日，北京大学曹云龙、美国莫德纳公司Laura M. Walker、中国科学院生物物理研究所王祥喜共同通讯在《Nature Microbiology》（IF=20.5）在线发表题为“Viral evolution prediction identifies broadly neutralizing antibodies to existing and prospective SARS-CoV-2 variants”的研究论文，该研究表明病毒进化预测有助于确定现有和潜在严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型变体的广泛中和抗体。

该研究使用深度突变扫描来预测病毒受体结合结构域的进化，并筛选中和现有和潜在变体的单克隆抗体。对1103株严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型野生型诱导的单克隆抗体的回顾性分析表明，这种方法可以在早期疫情中将识别XBB.1.5毒株有效bnAbs的概率从1%提高到40%。在这些bnAbs中，BD55-1205对所有测试的变体都显示出强大的活性。冷冻电镜结构分析揭示了BD55-1205的受体模拟，解释了其广泛的反应性。在小鼠体内递送编码BD551205 IgG的mRNA脂质纳米颗粒，导致血清中XBB.1.5、HK.3.1和JN.1变体的半最大中和抗体滴度值约为5000。使用病毒进化预测的bnAb鉴定与mRNA递送技术的多功能性相结合，可以快速开发针对严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型和潜在其他冠状病毒的下一代抗体对策。

严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）继续迅速进化，以逃避自然感染和疫苗接种引起的免疫，导致XBB.1.5和JN.1等高度逃避的变异谱系。这些变体在关键受体结合结构域（RBD）抗原位点（如L455、F456和A475）持续积累突变，这可能会大大改变其抗原性，并进一步逃避反复接种和感染引起的中和抗体（NAbs）。

靶向SARS-CoV-2 RBD的单克隆NAb在2019冠状病毒病（新冠肺炎）的治疗和预防中显示出高效性，尤其是在对疫苗接种没有产生强大免疫反应的高危人群中。然而，在变异毒株出现之前发现的所有先前批准的抗SARS-CoV-2单克隆抗体（mAbs）和鸡尾酒疗法都已对当代变异株失去效力。自2021年奥密克戎出现并迅速进化以来，据报道，许多抗体基于其中和历史严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型变体的能力，靶向RBD、氨基末端结构域或病毒刺突糖蛋白的亚结构域。

遗憾的是，这些抗体中的绝大多数很快就对新出现的变异失去了活性，这引发了人们对将抗体指定为广泛中和的标准的质疑，并削弱了人们对开发下一代严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型抗体的信心。因此，开发一种实用的策略来鉴定对现有和潜在变异都具有中和活性的广泛中和抗体（bnAbs），将大大提高开发未来基于抗体的严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型对策的可行性，这些对策可以超过病毒的进化速度，在疫情的早期阶段具有不可估量的价值。

图 基于突变预测设计的突变体定义了bnAbs

以往的研究中，在大量单克隆抗体上使用高通量深度突变扫描（DMS）来表征严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型RBD的进化压力，以预测未来的突变热点。在这里，研究人员表明基于DMS的突变预测可以大大提高识别bnAbs的概率，bnAbs可以有效地中和现有和未来的变体。使用这种方法，鉴定了一种由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型祖先毒株感染引发的人类IGHV3-66衍生的1类bnAb，命名为BD55-1205，它对所有现有变体和靶向表位内有突变的前瞻性变体显示出非凡的中和广度。在小鼠中递送mRNA编码的BD55-1205-IgG导致对规避性变体的高血清中和滴度，这为mRNA技术可用于快速部署抗严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型bnAbs提供了证据。该平台可以实现快速开发针对严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型和潜在未来大流行病原体的下一代基于抗体的对策。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41564-025-02030-7#Sec34