我国学者开发元生智能体，自主发现抗癌新靶点并设计验证实验，能力超越人类专家和主流大模型

治疗靶点的发现仍是药物研发中的关键瓶颈，这一过程通常依赖于疾病生物学家费力地整合各种生物医学数据，以形成可检验的假设，从而进行实验验证。

治疗靶标的发现和鉴定是现代药物研发的核心步骤，但这也是药物研发中的关键瓶颈。尽管近几十年来技术不断进步，但超过 90% 的候选药物在临床开发阶段失败。在很大程度上，这些失败并非源于化合物本身的问题，而是源于对所选靶标的生物学作用、疾病相关性或成药性等初始假设存在缺陷。

传统的治疗靶标发现依赖于疾病生物学家，他们通过综合各种往往相互独立的生物医学数据（包括基因关联、信号通路和病理观察），提出可检验的假设，然后进行试验验证，例如通过 CRISPR 筛选发现靶标，通过类器官实验来验证靶标，单个靶标通常需要花费超过 200 万美元，整个过程缓慢、成本高昂，且容易失败。

近日，上海交通大学/临港实验室郑双佳、复旦大学孙思琦、复旦大学附属中山医院高强、上海人工智能实验室白磊等人发布了国际首个专注于靶标发现与临床转化价值评估的多智能体虚拟疾病生物学家系统——“元生”（OriGene），评测结果显示，在靶标发现中，元生的能力超越了人类专家、领先的科学智能体以及 DeepSeek 的 R1、V3，OpenAI 的 o3-mini、GPT-4o 等主流基座大模型。

更重要的是，只需一句话提问，元生系统自主发现了肝癌和结直肠癌的新靶标，且发现的靶标在细胞及癌症患者来源的类器官中得到了实验验证，表明元生系统在科学家和实验的迭代反馈下已具备发现原创靶标的能力，标志在科学智能体时代靶标发现领域研究范式的重大突破。

该成果于 2025 年 6 月 6 日，发表在预印本平台 bioRxiv，论文题为：OriGene: A Self-Evolving Virtual Disease Biologist Automating Therapeutic Target Discovery。

大语言模型（LLM）的最新进展带来了基于智能体的框架，能够实现自动化科学推理、协调各种工具，并将文献知识与结构化数据相结合。虽然这些系统奠定了重要基础，但它们并非专门针对治疗性靶标发现和验证的独特复杂性而设计。

对于靶标发现，专业的疾病生物学家通常会通过文献挖掘、机制推断、工具分析以及实验优化的迭代循环来生成和评估假设。要想让 AI 智能体实现这一过程，其必须能够整合异构数据、在深厚的生物学背景下解读结果，并根据人类专家和实验反馈动态调整其推理。然而，目前的 AI 系统还不具备这一能力，且缺乏必要的深度和严谨性。此外，目前仍缺少针对靶标发现的标准化基准测试，这进一步阻碍了对用于靶标发现的 AI 智能体进行的系统性评估和开发。

在这项最新研究中，研究团队推出了一个自主进化的多智能体系统——“元生”（OriGene），其作为一个虚拟疾病生物学家，专注于系统性识别原创且具有机制基础的治疗靶标。

虚拟疾病生物学家——元生

元生在统一框架内整合了 500 多种专家工具和经过整理的生物医学数据库，支持对基因组学、转录组学、蛋白质组学、表型组学和药理学数据进行多模态推理。它通过分析功能交互网络、疾病本体论、干扰数据和文献来源的证据，自主生成并完善治疗假设。元生的一个核心特点是其能够随着时间的推移自主进化，它通过反复的推理循环来优化对单个查询的响应，并通过从积累的经验和实验反馈中学习，逐步提升其更广泛的分析能力。

元生系统以专业疾病生物学家的思维模式与分析方法为核心设计理念，基于这一原则，元生构建了多智能体协同决策架构，包含任务协调器（Coordinator Agent）、策略规划器（Planning Agent）、科学推理器（Reasoning Agent）、批判验证器（Critic Agent），以及报告生成器（Reporting Agent），从而实现从靶标假设生成到临床转化评估的闭环自主化科学决策。

具体工作流程是，在收到靶标研究问题后，任务协调器对复杂的生物医学学问题进行分析，并系统地将其分解为可验证的子问题，遵循特定领域的思维模板，从靶标研究文献中提炼出的结构化逻辑框架，以确保科学严谨性和遵循问题分解的最佳实践。对于每个子问题，策略规划器自主确定使用哪些专业生物医学数据库、计算工具或分析策略，调用、动态排序和整合资源，以灵活应对每个子问题的独特需求。科学推理器随后综合并压缩多模态输出，不仅识别基因靶点、疾病、分子和信号通路之间的关键关系，还发现潜在的矛盾。批判验证器进行严格的差距分析，评估新兴解决方案的完整性和科学合理性，并提供有针对性的反馈以推动进一步完善。最后，报告生成器生成原创生物学假说，输出具有机制可追溯性的决策路径图，反馈给实验人员进行验证。

元生系统的一个显著特点是其在两个层面上的自我进化能力：首先，在解决每个字问题的过程中，元生系统进行任务分解、工具利用、推理和反思的迭代循环，实现测试时的规模扩展，额外的计算资源和更多迭代直接转化为响应质量的提升。其次，元生系统通过不断扩充和完善其模板库，持续增强其全系统的推理能力：它系统地从自身最有效的解决方案路径中提取新的、高质量的思维模板，这些模板由人类专家标注或通过实验验证，从而形成能力提升的良性循环。

这种递归式、模板引导式和自我进化的多智能体架构，使元生系统能够系统地解决复杂的生物医学问题，自主选择和运用多种疾病生物学工具，并通过累积经验不断提升自身的科学推理能力。

实力碾压人类专家及其他主流大模型

为标准化评估元生系统的实战能力，研究团队构建了领域内首个靶标发现专用基准测试集（TRQA），该测试集涵盖了 1921 道多维验证题，包括两个子集——TRQA-lit、TRQA-db。TRQA-lit 侧重于文献中的生物学研究，包含 172 道选择题和 1108 道简答题，涵盖基础生物学、疾病生物学、临床医学和药理学；TRQA-db 聚焦于竞争格局，包含 641 道关于药物研发管线和临床试验的简答题。这一测试集涵盖了广泛的靶点和疾病，从而能够进行系统性测试评估。

结果显示，元生系统在测试的准确性、召回率和稳健性方面始终优于人类专家、领先的研究智能体以及最先进的大型语言模型，尤其是在数据稀疏或存在噪声的情况下。

实战验证——发现癌症治疗新靶点

研究团队在肝癌和结直肠癌中验证了元生系统的发现新靶标的能力。

在肝癌中，提示词为：Discover druggable targets for hepatocellular carcinoma。元生系统通过多组学数据智能挖掘，首次锁定了 G 蛋白偶联受体 GPR160 为关键靶标，并自主完成了全链条验证：临床数据分析显示 GPR160 在肝癌组织中显著高表达，且高表达 GPR160 的患者无复发生存率显著降低；实验验证 GPR160 的小分子抑制剂对肝癌细胞系 Huh-7 具有强效抑制作用；更重要的是，实验结果显示，阻断 GPR160 可激活 T 细胞免疫应答，揭示“直接杀伤+免疫调节”双效机制，可能是一种全新的免疫检查点，并最终在 3 例患者来源肿瘤片段模型、12 例患者来源的类器官中均观察到显著抑瘤效果，为肝癌精准治疗开辟新路径。

在结直肠癌中，提示词为：Discover targets for colorectal cancer，元生系统从竞争靶标中智能优选了精氨酸酶 ARG2。临床证据显示，ARG2 在结直肠癌组织特异性高表达，自主设计验证闭环：首轮在 HCT116 细胞系中确认了抑制剂的剂量依赖性抑制作用，继而根据反馈自主升级实验方案，在 4 例转移性患者来源的类器官模型中实现强效的肿瘤抑制响应。这种从分子机制到临床模型的自主验证能力，为结直肠癌靶向治疗转化扫清关键障碍。

这两项实战验证表明，元生系统具有作为可扩展且适应性强的靶标发现平台的潜力，能够通过人工智能驱动发现机制明确的治疗靶点，为加速药物开发提供了一种新范式。

总的来说，这项研究代表着利用先进的 AI 智能体系统性加速治疗靶标发现的重要一步。该研究证明了通过深度整合领域知识并模仿疾病生物学家复杂的推理和决策过程，元生系统能够在各种疾病背景下生成新型、可行且具有机制基础的假设。随着生成式人工智能模型和生物医学数据资源的不断成熟，像元生系统这样的框架有望提供一个以人工智能为先的基础平台，用于可扩展的端到端药物发现，推进精准医疗的变革潜力。