研究背景：艰难梭菌感染的严峻现状与未解难题

艰难梭菌感染（CDI）是美国医院获得性感染的主要原因之一，每年影响约 50 万人，其高复发率和严重并发症（如结肠炎、器官衰竭）对公共卫生构成重大威胁。尽管粪菌移植等新兴疗法展现潜力，但由于对发病机制的认知有限，临床仍缺乏精准治疗手段。近年来，神经 - 免疫互作在炎症性疾病中的作用备受关注，而交感神经系统（SNS）是否参与 CDI 病理过程一直是研究热点。

核心发现：交感神经激活加剧感染后的过度炎症反应

弗吉尼亚大学研究团队通过小鼠模型发现，SNS 活性增强会显著恶化 CDI 症状。化学性交感神经切除术（使用 6-OHDA）可减少肠道去甲肾上腺素水平，使感染小鼠的死亡率从约 90% 降至 15%，同时减轻体重下降、肠道出血和上皮损伤。进一步研究证实，去甲肾上腺素作为 SNS 的主要神经递质，其合成抑制剂（如 nepicastat）或 α2 肾上腺素能受体（α2AR）拮抗剂（如 RX 821002）均能显著改善感染结局，表明 SNS 通过 α2AR 通路驱动 CDI 病理进程。

作用机制：α2 肾上腺素能受体的关键角色

α2AR 作为 SNS 下游的核心受体，其亚型 α2a（啮齿类中称为 α2d）在 CDI 中起主导作用。基因敲除实验显示，Adra2a 缺失小鼠在感染后存活率显著提升（野生型存活率约 20% vs 敲除型约 80%），且肠道炎症标志物（如 CXCL1、CXCL2）和中性粒细胞浸润显著减少。值得注意的是，α2AR 的作用存在性别差异：男性小鼠中 α2AR 阻断剂效果显著，而雌性小鼠无明显改善，这可能与性激素调节受体表达有关。

图1：交感神经系统驱动对艰难梭菌的作用机制^[1]

炎症调控：交感神经对免疫细胞的双重影响

研究发现，SNS 通过促进中性粒细胞招募和促炎细胞因子（如 IL-6、TNF-α）释放加剧肠道损伤。化学性交感神经切除后，感染小鼠结肠内中性粒细胞数量减少约 50%，而嗜酸性粒细胞和单核细胞数量无显著变化。细胞因子芯片分析显示，SNS 抑制可下调中性粒细胞趋化因子（KC、MIP-2），提示 SNS 主要通过增强中性粒细胞介导的炎症反应驱动 CDI 进展，而非直接影响细菌负荷或毒素产生。

临床启示：靶向神经通路的治疗潜力

现有抗生素治疗常破坏肠道菌群，导致 CDI 复发，而靶向 SNS 或 α2AR 可能成为互补策略。实验显示，α2AR 拮抗剂在不影响艰难梭菌定植的前提下，可减轻炎症损伤，为 “保留抗菌效力 + 抑制过度炎症” 提供新思路。此外，研究首次揭示压力相关的神经通路与 CDI severity 的关联，解释了临床中抑郁症患者 CDI 风险升高的现象，为压力管理在感染预防中的应用提供依据。

局限与展望：从基础到临床的转化挑战

尽管研究证实 SNS 在 CDI 中的核心作用，但 α2AR 下游的具体细胞靶点（如免疫细胞 vs 上皮细胞）仍不明确。此外，6-OHDA 等化合物的非特异性效应（如影响多巴胺能神经元）需进一步验证。未来研究需解析性别差异的分子机制，并探索局部交感神经阻断（如肠道靶向疗法）的可行性，以减少全身副作用。随着神经免疫学的发展，靶向 SNS/α2AR 有望成为 CDI 个性化治疗的新方向，尤其适用于抗生素难治性或重症患者。

结语：神经 - 免疫互作开启感染性疾病研究新维度

这项研究突破了传统 “微生物 - 免疫” 二元框架，首次系统揭示 SNS 在 CDI 中的致病作用，为理解感染性疾病的神经调控机制提供了范例。未来结合神经药理学与免疫疗法，或可开发低毒高效的 CDI 治疗方案，同时为炎症性肠病、感染性休克等疾病的治疗提供跨学科思路。随着 “肠 - 脑轴” 研究的深入，神经通路有望成为连接感染、代谢与免疫的关键治疗枢纽。

参考文献：

[1] David T, Jhansi L. Leslie, Farha Naz, Md Jashim Uddin, Brandon Thompson, William A. Petri, The sympathetic nervous system drives hyperinflammatory responses to Clostridioides difficile infection. Cell Reports Medicine, 2024,101771,2666-3791.