在人类与诺如病毒长达数十年的对抗中，GII.4基因型以其惊人的抗原多样性成为疫苗研发的主要障碍。美国食品药品监督管理局（FDA）病毒产品部门在《病毒学杂志》发表的最新研究揭示：位于病毒衣壳蛋白顶端的抗原位点A——这个过去被认为高度易变的区域——竟能诱导产生跨变种的交叉阻断抗体，为广谱疫苗设计提供了颠覆性思路。

研究团队通过对全球流行的3104份GII.4毒株VP1蛋白序列进行生物信息学分析，首次量化比较了五个主要抗原位点（A、C、D、E、G）的变异程度。数据显示，位点A呈现139种氨基酸序列模式，其平均熵值高达0.695，均显著高于其他位点。更关键的是，位点A的突变数量与病毒株间抗原距离呈现强相关性，证明该区域是驱动抗原分化的核心引擎。

在单克隆抗体实验中，靶向不同毒株的抗体展现出截然不同的特性。针对SY_2012（悉尼株）的44株单抗中，多株能广泛识别1995-2012年间七种变体；而FH_2004的30株单抗几乎完全丧失交叉反应性。这种差异源于295号氨基酸位点的关键突变：FH_2004毒株在此携带独特的天冬氨酸（D）。当该位点恢复为保守的甘氨酸（G）时，67%的位点A单抗阻断能力显著下降，揭示单点突变足以瓦解抗体识别。

通过创新的HBGA阻断抗原竞争分析（HACA），研究首次在分子层面量化了位点A的交叉阻断贡献。利用设计的ΔA VLPs（抗原位点A缺失突变体）作为竞争抗原，系统分析七种GII.4变体免疫小鼠血清后发现：在52例交叉阻断事件中，36%可归因于位点A抗体，且这些抗体的几何平均滴度达到其他位点的近两倍。值得注意的是，2006年后出现的当代毒株（如Den Haag_2006、Sydney_2012）诱导的血清呈现更广泛的交叉反应性，其中Sydney 2012株免疫血清甚至对早期Grimsby_1995变种保持高效阻断。

进一步研究发现，位点A抗体的交叉阻断能力对突变数量存在差异化耐受。部分抗体可承受多达六个氨基酸差异，但特定关键突变仍会完全瓦解保护，该特性在单抗实验中得到同步验证。这种突变耐受特性解释了Sydney_2012株的突出表现——其位点A的特定突变组合在维持抗体结合的同时，未破坏关键表位结构。

该研究彻底颠覆了"靶向保守表位"的传统疫苗策略。此前设计的位点A/G缺失毒株因免疫原性低下未能成功，而自然流行的当代毒株（尤以Sydney 2012为典型）却能有效诱导强效位点A抗体。这些抗体贡献了36%的交叉阻断活性且效价更高，证明精准利用高变异区域反而可能突破疫苗困局。研究团队强调，下一步需在人类免疫系统中验证该机制，重点评估早期感染导致的免疫印记对疫苗效能的影响，为开发真正具有交叉保护效力的诺如病毒疫苗奠定理论基础。

参考文献：

[1] Landivar M ,Tohma K ,Pilewski A K , et al.Highly variable antigenic site located at the apex of GII.4 norovirus capsid protein induces cross-reactive blocking antibodies in a variant-specific manner.[J].Journal of virology,2025,e0065225.