位灯国教授团队在高效筛选抗病毒RNA靶点研究中取得新进展

近日，华中农业大学农业微生物资源发掘与利用全国重点实验室、湖北洪山实验室、动物医学院位灯国教授团队在eLife上发表题为“Exploiting functional regions in the viral RNA genome as druggable entities”的研究论文。该研究的创新点在于首次成功运用SHAPE-MaP技术对病毒RNA基因组进行功能性折叠区域的详细划分，从而使得抗病毒药物靶点的寻找更具针对性。值得一提的是，一篇题为“RNA: Searching for druggable targets”的评论文章（Insight）也同期发表，凸显了这项研究的重要性和影响力。

RNA病毒基因组不仅承载着遗传信息，更通过其独特的折叠构象，形成各种关键的功能性RNA元件，直接调控病毒的生命周期。因此，直接靶向这些病毒RNA，不仅有望克服部分“不可成药”的蛋白靶点难题，更有潜力指数级拓展现有的抗病毒靶标库。然而，由于RNA的高度柔韧性以及在体内外、长短片段间折叠构象的显著差异，如何精准鉴定病毒基因组中可靶向的RNA片段，一直是药物研发领域的巨大挑战。

该研究通过原位RNA结构探测技术SHAPE-MaP，首次以单碱基分辨率绘制了猪流行性腹泻病毒（PEDV）在感染细胞内的RNA二级结构图谱。在此基础上，研究人员巧妙地结合了SHAPE反应性（反映碱基配对概率）与香农熵（指示构象稳定性）两种参数，首次将病毒RNA基因组划分为四大类折叠区域：稳定折叠区、动态折叠区、稳定单链区和动态单链区。这种精细的区域划分，为设计和筛选RNA靶向药物提供了新的指导策略（图1）。 

图. 通过SHAPE-MaP划分PEDV基因组的四类折叠区域。

研究发现，在动态单链区域的G-四链体结构更容易被小分子诱导形成，且能够有效抑制病毒增殖。同时，靶向稳定单链区域的小干扰RNA（siRNA）在抑制病毒复制方面也展现出更高的成功率。这些发现不仅为PEDV的抗病毒研究提供了新的策略，更重要的是，它为基于RNA的抗病毒药物开发提供了一个可推广的通用框架。

华中农业大学博士后罗德华、博士研究生郑营歌、已毕业硕士黄志远为该论文的共同第一作者，位灯国教授为通讯作者。该研究获得国家重点研发计划（2021YFD1801102）、国家自然科学基金（32473010）、中央高校基础研究基金（2662023PY005）、中国博士后面上基金（2024M761080）等项目的资助。