由于上消化道的酸性环境和蛋白酶降解作用，蛋白质类药物（如抗体、多肽激素）无法有效递送至肠道靶点；而现有基于工程菌的策略又受限于肠道共生菌的竞争排斥，难以实现长效定植与持续给药。研究者注意到噬菌体在肠道中的独特优势——它们天然靶向共生菌（如大肠杆菌），数量庞大（占肠道病毒组的90%），且纵向研究证实其可稳定定植超过一年（如crAssphage）。因此，

Zachary R. Baker所在团队提出创新设想：改造烈性噬菌体作为“微型生物工厂”，通过感染宿主菌在肠道原位表达并释放治疗性蛋白，从而突破传统口服递送的限制，为慢性肠道疾病（如结肠炎、肥胖）提供长效治疗方案。

该团队通过改造烈性噬菌体T4，使其感染肠道共生大肠杆菌后持续表达并释放治疗性蛋白，实现单次口服给药即可在哺乳动物肠道内长效生产药物。研究者优化了噬菌体启动子（gp22），证实其能在体外和小鼠肠道黏膜高效表达蛋白（如荧光报告蛋白sfGFP），并成功应用于两种疾病模型（图1和图2）：（1）结肠炎治疗：表达丝氨酸蛋白酶抑制剂（Serpin B1a），显著降低炎症标志物中性粒细胞弹性蛋白酶活性（P = 0.0004）；（2）肥胖干预：表达模拟厌食肽α-MSH的ClpB蛋白，减少高脂饮食小鼠的体重增长（P < 0.05）和食物摄入。该技术克服了口服生物药的上消化道降解难题，利用噬菌体-细菌共生关系实现持续给药，为肠道靶向治疗提供了新平台。

图1通过Serpin的产生减少DSS诱导的结肠炎

图2 T4：：clpB降低摄食量和体重增加的疗效 

未来展望：（1）利用噬菌体鸡尾酒疗法或改造广宿主谱噬菌体（如ΦCrAss001靶向拟杆菌），覆盖更多肠道共生菌；（2）开发可控表达开关（如温度/化学诱导启动子），实现按需释放蛋白；引入分泌信号肽，促进蛋白跨膜转运至肠腔（而非仅依赖裂解释放）；（3）临床转化方向：慢性病治疗：单次口服长效生产蛋白药物（如胰岛素类似物、抗TNFα抗体片段）；肠道局部递送：治疗炎症性肠病（IBD）、代谢综合征等（避免全身副作用）；（4）解析噬菌体-细菌-宿主三方互作（如CD24-Siglec抗炎轴如何被激活）；评估工程噬菌体对肠道病毒组稳态的影响。

该技术虽开辟了原位生物药生产的新路径，但仍处于概念验证阶段。从实验室到临床的跨越需解决三大核心问题：特异性、安全性与稳定性。

文献链接：https://doi.org/10.1038/s41587-025-02570-7