来自比利时根特大学的Yves Briers团队聚焦于应对抗生素耐药性危机，探索噬菌体内溶素（endolysins）作为新型抗菌剂的潜力。内溶素通过降解细菌细胞壁的肽聚糖发挥作用，其结构通常包含催化域（EAD）和细胞壁结合域（CBD）。由于葡萄球菌（尤其是金黄色葡萄球菌）是严重的人类病原体且耐药性问题严峻，其研究以葡萄球菌噬菌体的CBD为对象，旨在解析其结构多样性、功能特异性及进化机制，为理性设计高效内溶素疗法提供基础。

2025年4月25日，该团队在International Journal of Biological Macromolecules在线发表的文章Diversity, structure-function relationships and evolution of cell wall-binding domains of staphylococcal phage endolysins系统解析了葡萄球菌噬菌体内溶素CBD，发现其结构多样性远超预期（鉴定出 SH3b.P1、SH3b.P2 和 SH3b.T 三个新家族），并通过实验证明这些CBD普遍具有广谱结合特性（而非传统认为的高宿主特异性），尤其对金黄色葡萄球菌菌株结合高度保守；研究还揭示了CBD与EAD存在协同进化关系，且80%的内溶素基因因自剪接内含子插入导致公共数据库注释错误（实际为三结构域）。这些发现挑战了CBD特异性驱动的进化模型，为理性设计广谱抗菌内溶素提供了新方向。

图1 葡萄球菌噬菌体内溶素中的结构和基因组排列

 (A) 数据集中预测的不同结构类型示意图。右边的数字表示每种结构的实例数。那些在基因组中检测到假定内含子（即含有编码内切酶或毒力因子基因的插入物）的双模结构被算作双催化结构。 (B) 在Yves Briers团队的数据库中观察到的含 SH3b_P1 内溶素的不同基因组结构变体的拟生成途径，包括观察到所述基因组排列的内溶素的 UniProt 编号。CHAP、Amidase_2 和 CBD 结构域分别用绿色、红色和紫色表示。(C) 三个结构示例的结构模型。CHAP 结构域显示为绿色，Amidase_2 结构域显示为红色，CBD 显示为黄色（模型顶部标注了相应的 CBD 类型）。

图2 CBD的功能簇、源噬菌体的注释宿主和系统发育簇之间的关系

每个条纹代表一个 CBD。在注释宿主和功能簇之间的连接中，不同的颜色代表不同的细菌宿主。在功能簇层及其与系统发育簇之间的连接中，颜色代码代表不同的功能簇。

启示：

（1）传统认知颠覆：CBD的宿主特异性并非进化核心，而是结构域协同作用（如EAD-CBD互作）和保守配体结合（如S. aureus五甘氨酸交联键）主导功能。

（2）应用指导：CBD广谱性为设计跨物种抗菌内溶素提供基础，需聚焦关键氨基酸残基（而非整体结构）优化结合效率。

参考文献：Vázquez R, Gutiérrez D, Criel B, Dezutter Z, Briers Y. Diversity, structure-function relationships and evolution of cell wall-binding domains of staphylococcal phage endolysins. Int J Biol Macromol. 2025 May;310(Pt 2):143093. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2025.143093. Epub 2025 Apr 12. PMID: 40228774.