耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）因其对多种抗生素的耐药性，已成为导致高死亡率的“超级细菌”。2019年，全球约有495万人死于抗微生物药物耐药性感染，其中MRSA是致死的三大细菌之一。MRSA具有高毒力、广泛的耐药性以及形成生物膜的能力，能够在宿主体内建立长期且反复的慢性感染。目前，国际指南推荐的治疗MRSA的一线药物包括万古霉素、替考拉宁或利奈唑胺，但MRSA能够通过移动遗传元件轻易获得耐药性。此外，治疗MRSA感染通常需要系统性注射大剂量抗生素，这不仅可能导致免疫系统功能受损，还可能引发发热、肾损伤和血栓性静脉炎等严重不良反应。因此，开发新的抗耐药菌感染的治疗策略迫在眉睫。浙江大学王本和徐峰等人开发了一种通过诱导细菌钙化来治疗耐药细菌感染的抗菌策略。通过将针对金黄色葡萄球菌壁茶酸（WTA）的单克隆抗体（mAb）的抗原结合片段与聚唾液酸（PSA）交联，形成抗体-PSA偶联物（APC）。这种偶联物能够特异性地结合MRSA细胞壁，并通过PSA促进钙离子富集，诱导细菌表面钙化，进而导致细菌死亡。相关内容以“Inducing bacterial calcification for systematic treatment and immunomodulation against methicillin-resistant Staphylococcus aureus”为题发表在《Nature Biotechnology》上。

主要内容

图1 APC诱导MRSA钙化并抑制其生长和生物膜形成

研究者验证了APC能够特异性结合MRSA表面的β-O-连接的N-乙酰葡糖胺（GlcNAc）糖。APC处理后的MRSA表面形成了明显的钙化外壳。此外，APC处理显著降低了MRSA的活菌数，并增加了死菌的比例。APC还能够显著抑制MRSA生物膜的形成，并破坏形成的生物膜。

图2 MRSA钙化抑制其能量代谢和氨基酸代谢，抑制毒力因子

研究者发现钙化显著下调了MRSA的能量代谢相关基因，包括氧化磷酸化、糖异生和脂肪酸代谢途径中的基因，同时上调了与CoA生物合成相关的基因。此外，钙化还显著抑制了与细菌毒力相关的基因表达，包括编码毒力因子、群体感应和双组分系统的基因。

图3 APC治疗MRSA相关慢性肺部感染

研究者通过气管内注射MRSA嵌入的琼脂糖珠建立了慢性肺炎模型，并在感染后2天开始每两天进行一次APC治疗，持续28天。结果显示，APC治疗显著降低了小鼠肺部的MRSA负荷，提高了小鼠的生存率，并减轻了炎症反应。通过组织病理学分析和micro-CT扫描，研究者观察到APC处理后小鼠肺部的钙化病灶形成，此外，APC联合高钙饮食治疗效果更为显著，表明高钙饮食能够增强APC的治疗效果。

图4APC治疗MRSA相关慢性骨髓炎

研究者通过胫骨内注射MRSA建立了慢性骨髓炎模型，并在感染后30天开始每两天进行一次APC治疗，持续28天。结果显示，APC治疗显著降低了小鼠骨髓中的MRSA负荷，提高了小鼠的生存率，并减轻了炎症反应。通过micro-CT扫描和组织病理学分析，研究者观察到APC处理后小鼠胫骨的钙化病灶形成，进一步证实了APC诱导的细菌钙化，此外，APC治疗还显著增加了骨密度。

图5钙化MRSA增强宿主先天免疫反应

APC处理后小鼠肺部的单核/巨噬细胞系统（MPS）表现出更强的促炎功能，特别是S100A8和S100A9的表达显著增加。这些钙结合蛋白在激活巨噬细胞、促进炎症细胞趋化和细胞因子释放方面起关键作用。通过CRISPR-Cas9技术敲除S100a8和S100a9基因后，证实了这两个基因在APC诱导的巨噬细胞激活中的重要性。此外，体外实验也证实了钙化细菌能够显著增强巨噬细胞的吞噬能力和炎症反应，表明钙化不仅直接杀死细菌，还能通过激活宿主免疫系统增强抗感染能力。

全文总结：本文提出了一种通过诱导细菌钙化来治疗MRSA感染的新方法，这种方法不仅能够直接杀死细菌，还能激活宿主的免疫系统，增强抗感染能力。研究揭示了APC的抗菌机制和免疫调节作用，并验证了其在治疗慢性肺炎和慢性骨髓炎中的有效性。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41587-025-02736-3