耐药细菌的 “双重武器”：质粒与抗生素耐受的神秘关联

在全球抗生素耐药性危机愈演愈烈的背景下，细菌的生存策略正不断刷新人类的认知。近日，《mBio》期刊发表的一项研究揭示了一个令人惊讶的发现：细菌中一种名为 VapBC的毒素—抗毒素（TA）系统，竟能同时扮演 “质粒守护者” 和 “抗生素盾牌” 的双重角色。这一发现不仅为理解细菌耐药性的进化提供了全新视角，更可能为开发新型抗菌策略开辟道路。

细菌的耐药性往往与质粒—一种能自主复制的 DNA 片段密切相关。许多耐药基因和毒力基因都搭载在质粒上，而质粒的稳定存在是细菌维持耐药性的关键。与此同时，抗生素耐受性（细菌在药物存在下暂时存活的能力）是耐药性进化的前奏。长期以来，科学家们认为质粒维持与抗生素耐受性是两个独立过程，而这项研究首次证实，它们背后共享着同一套分子机制。

意外发现：志贺氏菌的 “超级质粒” 背后的单点突变

故事始于一株特殊的志贺氏菌（Shigella sonnei）。志贺氏菌是导致细菌性痢疾的元凶，其致病性依赖于一种名为 pINV 的毒力质粒—一旦丢失该质粒，细菌便会失去感染能力。通常情况下，pINV 质粒极不稳定，容易在细菌分裂中丢失，但研究团队发现的临床分离株CS14却表现出 “反常”：无论在人体体温（37℃）还是环境温度（21℃）下，其 pINV 质粒几乎从不丢失。

通过基因测序，研究人员锁定了关键差异：CS14的pINV质粒上，VapB 抗毒素基因发生了一个单点突变（A→T），导致其编码的蛋白质第12位氨基酸由谷氨酰胺（Q）变为亮氨酸（L），即 VapB^L12。进一步实验证实，正是这个微小的变化（Q12L）让质粒稳定性提升了 1000 至 10000 倍—当研究人员将VapB^L12 导入普通志贺氏菌菌株后，质粒丢失率显著下降；反之，将普通VapB导入CS14 后，质粒稳定性则大幅降低。

机制解析：VapB 突变如何让质粒 “不离不弃”？

VapBC是细菌中最常见的Ⅱ型TA系统，由VapB抗毒素和VapC毒素组成。正常情况下，两者结合形成复合物，VapB通过DNA结合域抑制自身基因（vapBC）的表达（自抑制），同时 “封印” VapC的毒性。当细菌分裂时，若子细胞未获得质粒，无法合成新的VapB，原有VapB会被Lon蛋白酶降解，释放的VapC会切断细胞 RNA，导致细菌死亡—这一过程被称为“分离后杀伤”（PSK），是质粒“强迫”细菌保留自己的关键。

而 VapB^L12的秘密在于双重效应：一方面，突变削弱了VapBC复合物与自身启动子的结合能力，使其自抑制作用减弱；更重要的是，VapB^L12 比普通 VapB 更易被Lon蛋白酶降解。这意味着，当子细胞丢失质粒时，VapB^L12会快速被分解，释放出更多有活性的VapC，更高效地杀死 “叛逃” 细胞，从而牢牢 “锁住” 质粒。

图1  vapB耐受性突变对VapBC结构的影响^[1]

跨物种验证：抗生素耐受突变的“一石二鸟”效应

更令人关注的是，这一机制并非志贺氏菌独有。研究团队发现，大肠杆菌中对 β- 内酰胺类抗生素产生耐受的突变，也集中在VapB 的DNA结合域。这些突变（如T3N、L7P等）与VapB^L12异曲同工：它们同样降低了VapBC对自身启动子的结合能力，且突变后的VapB更易被Lon降解。

实验显示，这些抗生素耐受突变能像VapB^L12一样增强质粒稳定性。例如，携带T3N突变的大肠杆菌，其质粒丢失率显著降低，且这一效果依赖于Lon蛋白酶。这表明，细菌在进化出抗生素耐受能力的同时，可能“顺便”强化了对耐药质粒的保留—这种“一石二鸟”的策略，无疑加速了耐药性的传播。

科学意义：从基础研究到临床应用的跨越

这项研究的价值远超机制本身。它首次揭示了质粒维持与抗生素耐受的分子关联，为理解细菌耐药性的进化提供了关键线索：当细菌通过突变获得抗生素耐受时，可能同时加固了耐药基因所在的质粒，形成“耐药能力+基因保留”的恶性循环。

在应用层面，这一发现为开发新型干预手段提供了靶点。例如，通过抑制 Lon蛋白酶对VapB的降解，或设计靶向VapC毒素的抑制剂，既能削弱质粒稳定性，又能降低细菌的抗生素耐受性。此外，对于志贺氏菌疫苗开发而言，利用 VapB^L12增强毒力质粒的稳定性，可避免疫苗菌株因质粒丢失而失效，提升疫苗效果。

结语：破解细菌的 “生存密码”

细菌的生存智慧往往隐藏在细微的基因变化中。VapBC系统的双重作用提醒我们，对抗耐药性不能局限于单一靶点—质粒维持与抗生素耐受的“联动机制”，要求科学家们以更系统的视角设计策略。未来，随着对Lon蛋白酶调控、VapC毒素活性等细节的深入探索，人类有望找到打破细菌“生存同盟”的关键，为控制耐药性传播带来新希望。

[1] Hollingshead S, McVicker G,et. Shared mechanisms of enhanced plasmid maintenance and antibiotic tolerance mediated by the VapBC toxin;antitoxin system. mBio. 2025 Feb 5.