结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症，采用5-氟尿嘧啶（5-FU）和奥沙利铂（OXA）化疗是晚期患者的主要治疗手段，但化疗耐药导致疗效受限。近年来，肠道菌群与癌症治疗的关联备受关注，但具体机制尚不明确。香港中文大学于君教授团队通过多队列临床研究结合动物模型，首次揭示脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）通过表面蛋白SusD/RagB激活宿主Notch1信号通路诱导化疗耐药，并开发噬菌体VA7精准清除该菌，显著恢复化疗敏感性。

临床证据：B. fragilis富集于化疗无应答患者

研究团队分析两个独立CRC患者队列（香港队列1：64例；昆明队列2：42例），发现非应答者（NR）粪便和肿瘤组织中B. fragilis丰度显著高于应答者（R）（p=0.016，队列1；p=0.0034，队列2）。高B. fragilis水平与更短的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相关（p<0.05）。宏基因组分析显示，NR患者中B. fragilis的表面蛋白SusD/RagB基因（susD）表达上调，而产丁酸盐菌（如Faecalibacterium prausnitzii）在应答者中富集。

图1 脆弱拟杆菌与化疗反应和患者预后相关^[1]

动物模型验证：B. fragilis直接导致化疗耐药

通过三种CRC模型（HT29异种移植、ApcMin/+自发肿瘤、AOM/DSS诱导模型）证实B. fragilis定植显著削弱5-FU和OXA的抑瘤效果（肿瘤体积和数量增加，p<0.001）。机制上，B. fragilis通过物理附着于CRC细胞（电镜证实），其表面蛋白SusD/RagB与宿主Notch1受体结合（KD=1.3μM），激活Notch1-Hes1-MAML1信号轴，诱导上皮-间质转化（EMT）和干细胞特性（CD44/CD133上升），抑制化疗诱导的凋亡（Cleaved Caspase-9/PARP下降）。

图2 脆弱拟杆菌在结直肠癌细胞和异种移植中诱导化疗耐药^[1]

靶向干预：噬菌体VA7精准清除B. fragilis

研究团队筛选出裂解性噬菌体VA7，其具有高度特异性和安全性，具体体现为仅靶向B. fragilis，不影响其他肠道菌群（如E. coli），长期给药（6周）未引起肝肾功能异常或体重下降。此外，在AOM/DSS模型中，VA7清除肿瘤内B. fragilis（p<0.0001），恢复5-FU/OXA的抑瘤效果（肿瘤负荷降低50%以上）。

图3 噬菌体VA7的脆弱拟杆菌消除效果、肠道定植能力和安全性^[1]

研究意义

（1）B. fragilis或可作为CRC化疗应答的非侵入性生物标志物；

（2）噬菌体VA7提供了一种精准、安全的菌群调控手段，避免广谱抗生素对共生菌的破坏。

结论

这项研究为CRC个体化治疗提供了新思路，标志着“菌群-宿主互作”研究向临床迈出关键一步。未来，噬菌体疗法或将成为逆转耐药、提升化疗疗效的利器。

参考文献：

[1] Ding et al., Bacteroides fragilis promotes chemoresistance in colorectal cancer, and its elimination by phage VA7 restores chemosensitivity. Cell Host & Microbe, 2025, 33: 941-956. DOI: 10.1016/j.chom.2025.05.004.