微生物群落与宿主的共生关系是生命科学的核心问题之一。在复杂的三方互动中，宿主如何协调共生菌抑制病原体入侵，而病原体又如何突破“定植抗性”（Colonization resistance）的机制尚不明确。安徽农业大学刘伟团队创新性地构建了“果蝇-植物乳杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）-沙雷氏菌（Serratia marcescens）”模型系统，结合单细胞RNA测序技术，首次在单细胞分辨率下揭示了乳酸代谢驱动的宿主-共生菌-病原体三方博弈机制。

宿主调控共生菌代谢：乳酸成为关键武器

研究团队通过双物种（果蝇+植物乳杆菌）模型发现，蝇幼虫通过分泌消化酶（淀粉酶/蔗糖酶）刺激植物乳杆菌的糖酵解通路，使其乳酸产量提升1.5倍，同时降低环境pH值。此外这种调控具有特异性，当病原体沙雷氏菌存在时，果蝇会进一步促进植物乳杆菌增殖，形成“代谢联盟”对抗入侵者。

图1 果蝇幼虫刺激植物乳杆菌产生乳酸^[1]

三方博弈：乳酸驱动病原体毒力异质性

在三物种（果蝇+植物乳杆菌+沙雷氏菌）模型中，研究发现沙雷氏菌能利用乳酸作为替代碳源，但同时触发其毒力基因（如脂多糖合成相关基因）的异质性表达。同时单细胞RNA测序突破传统批量测序掩盖的亚群差异，沙雷氏菌群体分化为高毒力慢生长亚群和低毒力快生长亚群，前者主要是激活TCA循环和双组分系统，抵抗宿主免疫，而后者则主要是优先利用糖酵解途径，适应营养竞争。

图2 果蝇幼虫和植物乳杆菌诱导沙雷氏菌表型异质性^[1]

病原体的反制策略：乳酸感应与耐药进化

沙雷氏菌通过感知乳酸动态调整生存策略，乳酸处理显著增加毒力因子（如secG）的表达异质性，暴露于乳酸后，沙雷氏菌群体中大菌落比例增加，显示抗生素耐受性亚群的富集。

图3 果蝇幼虫和植物乳杆菌诱导沙雷氏菌的异质性^[1]

研究意义

（1）首次将细菌单细胞RNA测序应用于宿主-微生物互作研究，解析传统批量测序无法捕捉的亚群动态；

（2）开发荧光报告系统（如P-secG-GFP），直观验证基因表达的时空异质性；

（3）提出“代谢博弈”模型：宿主通过乳酸代谢重塑微环境，而病原体通过表型异质性应对选择压力。

结论

这项研究不仅揭示了微生物战争的“代谢密码”，更为抗感染策略提供了新范式——未来或可通过精准调控乳酸代谢，实现“以菌制菌”的生态疗法。

参考文献：

[1] Zhang et al., Hosts and Commensal Bacteria Synergistically Antagonize Opportunistic Pathogens at the Single-Cell Resolution. Advance Science, 2025, e00582. DOI: 10.1002/advs.202500582.